Los investigadores en una búsqueda para proteger el intestino de los antibióticos

Los investigadores en una búsqueda para proteger el intestino de los antibióticos

Los medicamentos cruciales pueden tener consecuencias no deseadas. Las terapias innovadoras podrían proteger el microbioma de sus efectos.

Por Elie Dolgin, publicado en Nature el 13-02-2025

La esposa de Andrés Cubillos-Ruiz estaba embarazada de cuatro meses cuando recibió un tratamiento con antibióticos para evitar que las bacterias invasoras se instalaran en sus encías, luego de un procedimiento dental de rutina.

Pero los efectos antibacterianos de estos medicamentos no se limitaron a su boca. Al igual que la mayoría de los antibióticos sistémicos, también alteraron el frágil equilibrio de los microorganismos beneficiosos que viven en el intestino, y dado el vínculo entre la salud intestinal materna y el desarrollo fetal, a Cubillos-Ruiz le preocupaba que la exposición a los antibióticos pudiera estar comprometiendo la salud de su hija por nacer.

Es una preocupación bien conocida: los antibióticos son esenciales para combatir infecciones bacterianas peligrosas, pero no discriminan entre microbios dañinos y beneficiosos. Las comunidades microbianas intestinales a menudo se desequilibran y pueden tardar meses en recuperarse por completo. Hasta que lo hagan, las personas son más vulnerables a las infecciones oportunistas y a una serie de complicaciones inmunitarias, metabólicas y cognitivas.

«Usar un antibiótico no es un acto benigno», dice Gautam Dantas, investigador de genómica microbiana de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri. Los medicamentos a menudo causan «daños colaterales», explica, alterando los ecosistemas microbianos de maneras que pueden tener efectos duraderos en la salud.

Los investigadores han tratado de remediar el problema con compuestos que neutralizan selectivamente los antibióticos en el intestino sin afectar al resto del cuerpo, pero estos esfuerzos han tenido un éxito limitado. Ante la falta de una solución viable para su esposa, Cubillos-Ruiz, un microbiólogo, se encargó de enfrentar el problema de frente.

Trabaja en el laboratorio del biólogo sintético James Collins en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge y en el cercano Instituto Wyss en Boston, Massachusetts. Cubillos-Ruiz tomó una bacteria que se encuentra comúnmente en los alimentos fermentados y la diseñó para descomponer de manera segura una clase de antibióticos llamados β-lactámicos. Estos medicamentos que matan las bacterias incluyen amoxicilina, el medicamento que la esposa de Cubillos-Ruiz había tomado después de su cirugía dental.

Cubillos-Ruiz y Collins dotaron a su microbio modificado con la capacidad de producir una enzima β-lactamasa que degrada la amoxicilina. En experimentos con ratones, este bioterapéutico viviente liberó su carga neutralizante de antibióticos directamente en el intestino, protegiendo a los microbios internos de los efectos del antibiótico. Pero lo más importante es que el antibiótico conservó su capacidad de combatir infecciones en otras partes del cuerpo1.

Reconociendo el potencial de su descubrimiento y la necesidad clínica generalizada (millones de recetas de antibióticos se emiten diariamente en todo el mundo), Cubillos-Ruiz y Collins establecieron una compañía para llevar su innovación de defensa intestinal a las personas. En octubre de 2024, ellos y el biólogo sintético Raphaël Gayet lanzaron Florey Biosciences, llamada así en honor a Howard Florey, el farmacólogo australiano que compartió el Premio Nobel de Medicina o Fisiología de 1945 por el desarrollo de la penicilina.

Otras compañías venden probióticos para compensar el daño causado por los antibióticos. Pero los estudios muestran que estos suplementos, generalmente un cóctel de bacterias que se encuentran en un intestino sano, no restauran la diversidad microbiana de manera efectiva e incluso podrían retrasar el proceso de recuperación natural del intestino2. Aunque ha habido otros esfuerzos para desarrollar productos farmacéuticos que eviten que los microbios beneficiosos se agoten en primer lugar, ninguno ha superado con éxito los desafíos regulatorios necesarios para llevar un producto de este tipo al mercado.

Con su microbio diseñado que defiende el intestino, Florey Biosciences en Boston dice que puede hacerlo mejor y, al hacerlo, cambiar el modelo de terapia con antibióticos hacia enfoques que eliminen las infecciones dañinas sin alterar el delicado equilibrio del microbioma intestinal saludable.

Guardianes de la salud intestinal

Los fracasos de varios enfoques que alguna vez fueron prometedores para reducir los daños colaterales de los antibióticos a menudo se han derivado de problemas comerciales y regulatorios, más que de obstáculos biológicos.

Considere, por ejemplo, DAV132: una preparación de carbón activado diseñada para unirse y neutralizar los antibióticos en el colon. Ensayos realizados a finales de la década de 2010, ambos en voluntarios sanos3 y en personas hospitalizadas4, descubrió que tomar el fármaco junto con los antibióticos ayudaba a proteger el microbioma intestinal de las alteraciones, sin comprometer la eficacia de los antibióticos en el torrente sanguíneo.

Maria Vehreschild, especialista en enfermedades infecciosas del Hospital Universitario de Fráncfort en Alemania, vio esos primeros resultados como una clara evidencia de que el DAV132 estaba funcionando según lo previsto. «Estoy convencida de que funciona», dice.

Sin embargo, la protección de la diversidad microbiana no está reconocida como un beneficio para la salud que sea suficiente para la autorización regulatoria. Para cumplir con los estándares de aprobación, Da Volterra, la compañía con sede en París que estuvo detrás de DAV132, habría necesitado demostrar que el medicamento complementario podría prevenir infecciones potencialmente mortales en personas que estaban tomando antibióticos.

La historia sugería que esto sería un desafío. Años antes, una compañía llamada Synthetic Biologics (ahora conocida como Theriva Biologics) en Rockville, Maryland, había estado desarrollando una formulación purificada de β-lactamasa, sin necesidad de microbios modificados. En 2015, la compañía inició un ensayo controlado con placebo en el que participaron cientos de personas que fueron hospitalizadas por neumonía, todas las cuales fueron tratadas con un potente antibiótico de β lactámicos de amplio espectro.

Aunque estos antibióticos son eficaces contra las infecciones respiratorias, el tratamiento deja a las personas vulnerables a Clostridioides difficile, un patógeno potencialmente mortal que causa diarrea grave y colitis. El estudio indicó que aquellos que recibieron la β-lactamasa protectora del intestino, llamada SYN-004, junto con el antibiótico, tuvieron una incidencia reducida de infección por C. difficile5.

Sin embargo, el número total de infecciones observadas en el estudio fue bajo: solo 7 de las 206 personas del grupo de placebo del ensayo contrajeron C. difficile, y 2 de 207 recibieron tratamiento activo. Con una incidencia tan baja de infecciones documentadas, Synthetic Biologics estimó que necesitaría otros 80 millones de dólares para un ensayo más grande que confirme los beneficios de SYN-004 para la salud intestinal, según Vince Wacher, jefe de desarrollo de productos.

Ningún inversor quería correr el riesgo. «Ese es el desafío de la prevención», dice Wacher. «Es algo que es difícil de vender».

Prevención proactiva

Con recursos financieros limitados, Synthetic Biologics cambió su enfoque a un área completamente diferente del desarrollo de medicamentos: las terapias contra virus que matan el cáncer.

Sin embargo, el SYN-004 no fue abandonado por completo. La compañía optó por darle al medicamento β-lactamasas una inyección más, pero con un objetivo reducido para hacer más factibles las pruebas clínicas: personas con cáncer de sangre que recibían trasplantes de células madre de médula ósea de un donante.

Los antibióticos son un componente crucial del régimen de atención para este grupo, pero pueden desencadenar complicaciones relacionadas con el sistema inmunitario, en particular la enfermedad de injerto contra huésped, que afecta hasta a la mitad de estas personas. En comparación con el objetivo inicial de la empresa, la oportunidad de mercado es significativamente menor. Solo alrededor de 40.000 personas en todo el mundo se someten a este tipo de terapia de trasplante cada año, en comparación con millones que reciben antibióticos β-lactámicos por otras razones todos los días. Se están realizando las primeras pruebas de SYN-004 para esta indicación especializada.

Al desarrollar DAV132, Da Volterra trató de dividir la diferencia, con el objetivo de equilibrar la amplia inclusión de pacientes con un enfoque en aquellos más susceptibles a las complicaciones de las alteraciones intestinales inducidas por antibióticos. Su ensayo fundamental también se realizaría en personas con cáncer de sangre que estuvieran tomando antibióticos, pero el estudio se basaría en una población mucho más grande: personas sometidas a quimioterapia intensiva, alrededor del 10-20% de las cuales desarrollan infecciones por C. difficile.

En 2021, se inició una prueba global para DAV132, con el objetivo de inscribir a 900 participantes. Sin embargo, la empresa encontró dificultades con la contratación, el cumplimiento y la retención. Un año después, solo 73 personas se habían inscrito, y más de la mitad de estas personas abandonaron con bastante rapidez. Las complejas necesidades médicas y los cortos horizontes de supervivencia de la cohorte la convirtieron en «una población de ensayo excepcionalmente difícil», concluyeron Vehreschild y sus colegas autores del estudio6. Da Volterra puso fin al ensayo antes de tiempo y finalmente se declaró en bancarrota, relegando a DAV132 a los anales de la historia farmacéutica.

Buscando evitar un destino similar, Florey Biosciences planea avanzar en su microbio modificado como un «alimento médico», una clasificación regulatoria que podría agilizar su camino hacia el mercado y reducir sustancialmente los costos de desarrollo. Esto se debe a que los alimentos médicos, definidos como productos alimenticios especialmente formulados que se administran en el sistema digestivo bajo supervisión médica activa, solo deben cumplir con las normas de seguridad y demostrar su idoneidad para controlar condiciones de salud específicas. Están exentos de los extensos ensayos clínicos requeridos para los productos farmacéuticos.

Características de seguridad

Florey Biosciences también ha implementado algunas mejoras en el diseño sintético para aumentar sus posibilidades de lograr un impacto terapéutico. El producto principal de la compañía, llamado FLR-101, ahora se basa en una cepa genéticamente modificada de Saccharomyces boulardii, una especie estrechamente relacionada con la levadura de panadería (Saccharomyces cerevisiae) que ya se vende en su forma natural como probiótico para tratar y prevenir problemas de digestión.

Según Cubillos-Ruiz (quien ahora es director ejecutivo de Florey Biosciences), este cambio de una bacteria a una levadura se hizo por dos razones: para maximizar la cantidad de la enzima β-lactamasa que se expresa, y para garantizar que las propiedades degradantes del microbio diseñador no se propaguen a la población más amplia de bacterias intestinales.

Johann Pitout, microbiólogo médico de la Facultad de Medicina Cummings de la Universidad de Calgary, en Canadá, advierte sobre el riesgo de que los rasgos modificados puedan transferirse a otros microbios, lo que podría alimentar la resistencia generalizada a los antibióticos. «Es un juego muy peligroso», dice.

Para mitigar este riesgo, Cubillos-Ruiz y sus colegas, en un estudio de prueba de concepto con ratones, dividieron el sistema de expresión de β-lactamasas en dos componentes. Esto significa que incluso si la transferencia de genes ocurriera entre microbios, sería significativamente más difícil para los receptores adquirir la funcionalidad completa. «Debo decir que eso es muy impresionante», dice Pitout.

Al optar por la levadura en lugar de la bacteria, Florey Biosciences añade una capa adicional de seguridad. La transferencia de material genético entre diferentes dominios de la vida es extremadamente rara, por lo que estas precauciones deberían garantizar que FLR-101 no ponga en peligro la eficacia de los antibióticos actuales, al tiempo que proporciona beneficios a los usuarios. «Esto no es solo para el individuo», dice Cubillos-Ruiz. «Esto también es para la salud pública».

Cubillos-Ruiz confía en que FLR-101, cuando se combina con antibióticos, provocará menos daño al microbioma que el tratamiento con antibióticos solos, una sugerencia que planea validar en ensayos clínicos. Si tiene éxito, la compañía podría comercializar la levadura modificada como una solución específica para controlar la disfunción intestinal, distinguiéndola de otros probióticos en el estante de la farmacia. Cubillos-Ruiz espera lanzar el producto comercialmente en 2027.

Flora fortificante

Algunas investigaciones indican que las intervenciones dietéticas de baja tecnología podrían ser igual de efectivas para proteger a los microbios intestinales de los efectos de los antibióticos.

Por ejemplo, las dietas altas en grasas y bajas en fibra se han relacionado con mayores alteraciones del microbioma intestinal en modelos de ratón de infección por C. difficile inducida por antibióticos7 — un hallazgo que llevó a la autora del estudio, Catherine Lozupona, a iniciar un ensayo clínico de una dieta rica en fibra en personas con leucemia o linfoma. «La fibra realmente apuntala su microbioma en el contexto de los antibióticos», dice Lozupone, ecólogo microbiano del Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado en Aurora.

Otro estudio, en ratones, arroja luz sobre las posibles bases mecanicistas de los efectos beneficiosos de la fibra. El bioquímico microbiano Peter Belenky y su equipo de la Universidad de Brown en Providence, Rhode Island, demostraron que estos carbohidratos nutricionalmente ventajosos pueden alterar la actividad metabólica de los microbios intestinales, protegiéndolos eficazmente del ataque de los antibióticos8. «Los pone en una especie de animación suspendida», explica Belenky.

Collins, por su parte, está cubriendo sus apuestas cuando se trata del desafío de combatir la disfunción intestinal inducida por antibióticos. Además de sus esfuerzos con Florey Biosciences para desarmar medicamentos localmente en el intestino con levadura modificada, también está utilizando tecnología de inteligencia artificial para buscar antibióticos que funcionen selectivamente contra patógenos sin dañar los microbios beneficiosos en otras partes del cuerpo.

En 2023, Collins y Jonathan Stokes, biólogo químico microbiano de la Universidad McMaster en Hamilton (Canadá), identificaron uno de esos compuestos con actividad de espectro estrecho contra el Acinetobacter baumannii, una causa común de infecciones intrahospitalarias9. En experimentos de cultivo celular, este compuesto tuvo un impacto mínimo en las bacterias beneficiosas en el intestino y en la piel, mientras que los agentes de amplio espectro comúnmente recetados, como la ampicilina y la ciprofloxacina, eliminaron estos microbios.

Otros equipos están utilizando el sistema de edición del genoma CRISPR-Cas para diseñar virus que matan bacterias, conocidos como bacteriófagos, para atacar y erradicar especies o cepas bacterianas específicas. Y algunas compañías, como Seres Therapeutics y Vedanta Biosciences, ambas con sede en Cambridge, Massachusetts, están creando consorcios de cepas bacterianas cultivadas que pueden minimizar la posibilidad de que patógenos dañinos colonicen el intestino después del tratamiento con antibióticos.

En comparación con los productos de grado alimenticio, estos tipos de productos farmacéuticos o bioterapéuticos vivos deben pasar por un proceso regulatorio más largo y complejo antes de que puedan ingresar al mercado. No obstante, es probable que la progresión de múltiples candidatos a través de diversas vías regulatorias aumente las probabilidades de que surja una solución viable.

Después de años de progreso intermitente, la creciente conciencia de la importancia del microbioma para la salud en general está impulsando una ola de innovación en el espacio de protección de antibióticos. «La gente se está dando cuenta de la necesidad de controlar mejor nuestro microbioma frente al tratamiento con antibióticos», dice Collins. Este despertar podría ser el empujón que el campo ha estado esperando.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-00477-6

Este artículo forma parte de Nature Outlook: The human microbiome, un suplemento producido con el apoyo financiero de Yakult. La naturaleza mantiene total independencia en todas las decisiones editoriales relacionadas con el contenido. Acerca de este contenido.

Referencias