Cambio de paradigma de las enfermedades metabólicas

Cambio de paradigma de las enfermedades metabólicas tras 40 años de investigación

Los trabajos de un médico, un biólogo molecular, dos químicos y un endocrinólogo abrieron una nueva vía de tratamiento para diabetes y obesidad.

Los galardonados con el Premio Princesa de Asturias en Investigación Científica y Técnica de 2024 Jens Juul Holst, Jeffrey Friedman, Daniel Drucker, Joel Habener y Svetlana Mojsov.

Pilar Pérez PUBLICADO EN Diario Médico el Mié, 23/10/2024 – 08:00

Hace unos 45 años que empezó todo. Los trabajos de los cinco distinguidos con el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica han sentado las bases para que hoy el campo de la Endocrinología se beneficie de los primeros fármacos que plantan cara a la obesidad: los ‘Ozempic’ y compañía.

Daniel J. Drucker, Jeffrey M. Friedman, Joel F. Habener, Jens Juul Holst y Svetlana Mojsov han andado el camino que va desde el descubrimiento de la hormona GLP-1 hasta los tratamientos para la diabetes y la obesidad. Sin contar todo lo que está por llegar en otras especialidades. Todos, salvo Habener, acudirán el próximo viernes a la ceremonia en el Teatro Campoamor de Oviedo para recoger el galardón.

Este avance fue propuesto por el distinguido en la misma categoría en 2021 por sus aportaciones contra la vacuna del Covid-19, Philip Felgner. En esta ocasión, el jurado de la fundación ha subrayado que «han establecido las bases endocrinas de la diabetes y la obesidad, patologías prominentes que son un problema global de salud pública sin tratamiento efectivo hasta la fecha».

A finales de 2023, la familia de fármacos, los agonistas de GLP-1, se ha consolidado cambiando la forma en que se abordan distintas enfermedades metabólicas. No en vano, la revista Science y Nature los eligió como el avance del año pasado. Lo que llegó de la mano de Ozempic se ha visto ampliado por otros como Wegoby, Mounjaro… «y por todo lo que está por llegar», insisten al unísono todos los expertos.

Los galardonados: ¿Quién es es quién?

Para el químico Holst (Copenhague, 1945) es una oportunidad porque la atención que recibe servirá para que «aún más personas accedan a la terapia». Este danés, que en 2010 fue nombrado director científico del Centro de Investigaciones Metabólicas Básicas de los Laboratorios Novo Nordisk, con sede en la Universidad de Copenhague, dio con las mismas conclusiones que sus compañeros Mojsov, Drucker y Habener en 1987.

Jens Juul Holst: «La terapia con GLP-1 redujo la frecuencia de 10 de 13 cánceres relacionados con la obesidad». 

De forma paralela publicaron estudios que apuntaban al hallazgo de un péptido semejante a una hormona, el glucagón-1 o GLP-1, que juega un papel de contrapeso de la insulina en el equilibrio del azúcar en sangre. «Este tratamiento eficaz de la obesidad se acompaña de mejoras en la salud general y reduce las numerosas complicaciones«, expone el danés.

También subraya que gracias a la eficacia de las terapias basadas en GLP-1, «se consiguen reducciones significativas en la incidencia y la gravedad de las complicaciones; por ejemplo, recientemente se informó de que la terapia con GLP-1 redujo la frecuencia de 10 de 13 cánceres relacionados con la obesidad«. Pero la terapia con GLP-1 tiene además acciones específicas, «sobre todo las acciones antiinflamatorias y las acciones sobre los vasos sanguíneos, que sin duda contribuyen a las acciones beneficiosas», concluye.

Svetlana Mojsov: «Espero que en el futuro se desarrollen otros medicamentos basados en péptidos para el tratamiento de la obesidad». 

«Mi esperanza es que el premio haga visibles mis dos primeros artículos de colaboración de 1986 en el Journal of Biological Chemistry y de 1987 en el Journal of Clinical Investigation, que establecieron que el GLP-1 es la incretina tan buscada», destaca la investigadora macedonia que tras su formación en Belgrado se trasladó a EEUU, a desarrollar por entera su carrera en la Universidad Rockefeller.

«Espero que todos los interesados en el descubrimiento de las incretinas lean mis artículos fundacionales». Con esta afirmación Mojsov (Skopie, 1947) reivindica el papel que ha tenido en estos avances y que durante años se han obviado. Lejos de querer recibir premios, la química lleva toda la vida «buscando un conocimiento que tuviera impacto en la salud de las personas», incide.

Sobre los últimos trabajos y fármacos en el botiquín, la investigadora cuenta que «ya disponemos de una segunda generación de un fármaco para adelgazar, el tirzepaptida, basado en el trabajo de Richard DiMarchi y Mathias Tschop, desarrollado por la empresa farmacéutica Lilly y distribuido bajo el nombre comercial Zepbound [comercializado en Europa como Mounjaro]».

«Es más eficaz para reducir el peso corporal que Ozempic», recalca. Ya sea Zepbound en EEUU o Mounjaro en Europa, lo cierto es estamos ante un nuevo péptido que contiene las secuencias de GLP-1 y del péptido inhibidor gástrico, GIP. Espero que en el futuro se desarrollen otros medicamentos basados en péptidos para el tratamiento de la obesidad».

Daniel J. Drucker: «Esta distinción estimulará un interés adicional en la ciencia que rodea la biología del GLP-1, incluidas preguntas sin respuesta».

Drucker (Montreal, 1956) se formó como endocrinólogo en la Universidad de Toronto, donde llevó a cabo los primeros descubrimientos. «Tuve la suerte de empezar mi carrera trabajando con hormonas peptídicas y he indagado en muchos aspectos diferentes de la biología de las hormonas intestinales, así como en muchas hormonas y enfermedades diferentes», asegura el canadiense que pasó tres años en EEUU, gracias a una beca de formación en el Hospital General de Massachusetts

«He estado en el lugar correcto, en el momento correcto», resume sobre el devenir de su carrera. El canadiense asegura que «el Princesa de Asturias es muy prestigioso y estimulará un interés adicional en la ciencia que rodea la biología del GLP-1, incluidas preguntas sin respuesta en el campo».

Joel F. Habener: «Todos los efectos secundarios beneficiosos sugieren que el GLP-1 podría considerarse un ‘medicamento milagroso'».

Los avances del endocrinólogo Habener (EEUU, 1937) han llegado desde su puesto como profesor de Medicina en la Universidad de Harvard y director del Laboratorio de Endocrinología molecular del Hospital General de Massachusetts. «El viaje desde el laboratorio hasta el paciente comenzó con nuestra curiosidad sobre cómo se sintetiza la hormona glucagón en las células endocrinas del páncreas y el intestino del rape. Con tecnología de ADN recombinante, clonamos el gen que codifica el proglucagón y revelamos así el GLP-1 codificado con el glucagón. Durante las cinco décadas siguientes, la investigación y los estudios clínicos mostraron su eficacia».

Para este estadounidense, lo más importante «es la enorme satisfacción que he sentido por el tremendo impacto que las terapias con GLP-1 han tenido en la mejora de la salud y el bienestar de las personas en todo el mundo». Al tiempo que destaca las aportaciones de Mojsov en todo este proceso: «Su brillante trabajo fue esencial para la identificación de la forma biológicamente activa del GLP-1».

Habener enumera los efectos secundarios beneficiosas que se han visto en personas que toman estos fármacos y que se registran en los ensayos clínicos en una gran cantidad de enfermedades, «como enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal, esteatohepatitis, enfermedad de ovario poliquístico, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Parkinson y enfermedad inflamatoria intestinal (cáncer colorrectal)».

El investigador asegura que dada que una causa subyacente común de estas enfermedades es la inflamación, los hallazgos sugieren firmemente que el GLP-1 suprime la inflamación». En conjunto, «estas observaciones sugieren que el GLP-1 podría considerarse un ‘medicamento milagroso’«.

Jeffrey M. Friedman: «Se ha demostrado que la falta de leptina o la pérdida de la señalización de esta hormona en el cerebro causa obesidad»

Vinculado al Instituto Howard Hughes están las investigaciones de Friedman (Orlando, 1954), galardonado con el premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento de Biomedicina en 2012, y que son complementarias a los avances de la hormona GLP-1. «El descubrimiento de la leptina ha ayudado a revelar las causas de la obesidad, que es el resultado de alteraciones en el funcionamiento de las vías cerebrales que regulan el apetito», explica el investigador estadounidense, que en la actualidad trabaja en la Universidad de Rockefeller.

«Se ha demostrado que la falta de leptina o la pérdida de la señalización de la leptina en el cerebro causa obesidad en animales y humanos», añade. Este hallazgo ha sido fruto del trabajo de laboratorio en el que la curiosidad de Friedman desveló «cómo un único gen podía regular la conducta alimentaria de una manera tan profunda y me propuse identificarlo». Y continúa, «cuando lo identificamos, descubrimos que codificaba una nueva hormona producida por las células grasas a la que llamamos leptina, de la raíz griega leptos, que significa delgado. Le pusimos ese nombre porque el gen normal mantiene delgado a un organismo y, en su ausencia, los animales y los humanos se vuelven obesos».

Sobre el desarrollo de la generación de moléculas terapéuticas comenta cómo ha sido su evolución a lo largo de los años: «Las versiones estables de GLP-1 son muy eficaces para tratar la diabetes. Sin embargo, más tarde se descubrió que las formas ultraestables de esta hormona también reducen el apetito y el peso. Estos nuevos medicamentos basados en GLP-1 son muy eficaces para reducir el peso y, lo que es más importante, mejoran la salud y los resultados de los pacientes obesos que los reciben. Este es un gran avance en sí mismo y también ha abierto la puerta a lo que espero sean tratamientos mejorados».

La importancia de la investigación básica

Todos ellos aseguran que la investigación básica es donde nace la medicina del futuro. Los estudios sobre «el GLP-1 en instituciones académicas que conduce al desarrollo de nuevos medicamentospara la diabetes y la obesidad no es única y es solo uno de otros ejemplos», sostiene Mojsov, quien recuerda que «el desarrollo de vacunas de ARNm para el Covid-19, medicamentos para tratar el VIH, la hepatitis C o muchos tipos de cáncer son resultado de esfuerzos similares».

El investigador estadounidense, Habener, también recalca el valor de la investigación básica y cómo se vio atraído por ella en su carrera profesional. «Mis dos años de formación clínica en el Hospital Johns Hopkins, seguidos de dos años de formación en investigación básica en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), me permitieron comparar y contrastar las dos experiencias: una de atención a pacientes con enfermedades y la otra de búsqueda de las causas de las enfermedades».

Fechas clave

1. Hallazgo GLP-1, 1980. La molécula clave en el desarrollo de los fármacos vio la luz hace cuatro décadas.
2. Primer fármaco, 2000 . Las agencias aprobaban el primer medicamento para la diabetes, hasta 2004 no llegaría para obesidad.2023
3. Avance del año, 2023. Las principales revistas científicas Science y Nature subrayaron su impacto en la población.

Las principales revistas científicas Science y Nature subrayaron su impacto en la población.

Resultado de aquella experiencia, Habener optó por convertirse en médico investigador. «Esta decisión allanó el camino hacia nuestro descubrimiento del GLP-1», asegura.

Friedman subraya que el galardón pone el acento en la enfermedad a la que dan solución. «Ayuda a reforzar el hecho de que la obesidad es una condición médica que tiene una base biológica y esto ayuda a disminuir el estigma que muchos pacientes tienen que soportar».

En este sentido, Drucker subraya que los medicamentos a base de GLP-1 se están estudiando ampliamente en muchas enfermedades y enumera «desde hepáticas, metabólicas hasta arteriales periféricas, pasando por la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer y muchos trastornos cerebrales caracterizados por adicción o dependencia». Por lo tanto, «podemos esperar ver una gran cantidad avances en los próximos años», sentencia el canadiense.

Esto es posible dado que en la actualidad «se estima que 20 millones de adultos en la población de los EEUU toman actualmente medicamentos basados en GLP-1″, explica Habener. Esta circunstancia ha brindado la oportunidad de observar efectos «fuera de objetivo» de los GLP-1, añade este investigador.

¿Cuándo llegará el reconocimiento del Premio Nobel?

Los cinco galardonados con el Princesa de Asturias tiene además una larga lista de distinciones de la comunidad científica a la que aún no se suma el Nobel. Juul Holst lanza el guante a la academia sueca, «según la Fundación del premio Nobel, el descubrimiento del GLP-1, con sus profundos efectos beneficiosos para millones de personas, debería ser apropiado. Otra cuestión es si su comité considera apropiados también a quienes lo llevaron a cabo».