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Combinar los GLP-1 con un agonista de MC4R multiplica la eficacia frente a la obesidad
Combinar los GLP-1 con un agonista de MC4R multiplica la eficacia frente a la obesidad
Investigadores de la Universidad de Michigan demuestran en ratones que potencia la reducción del peso hasta cinco veces sin incrementar los efectos gastrointestinales.
Los agonistas de GLP-1 están revolucionando el abordaje de la obesidad.
Naiara Brocal Diario Médico 21.07.2024
Investigadores de la Universidad de Michigan describen cómo circuito de proteínas del sistema nervioso central podría aprovecharse para aumentar la eficacia de los agonistas del receptor de GLP-1 frente a la obesidad y reducir los efectos secundarios .
En un artículo publicado en Journal of Clinical Investigation, firmado por Naima S. Dahir, explican cómo las proteínas melanocortina 3 y melanocortina 4, que se encuentran principalmente en la superficie de las neuronas del cerebro, desempeñan un papel central en la regulación del comportamiento alimentario y el mantenimiento del equilibrio energético del organismo.
Ambas proteínas intervienen desde la detección de reservas de energía a largo plazo hasta el procesamiento de las señales sobre la saciedad en el intestino a corto plazo, explica fisiólogo de la Universidad de Michigan Roger Cone, que ha dirigido el estudio, en una nota de prensa divulgada por este centro.
Los agonistas de GLP-1, como la semaglutida y la tirzepatida (que es agonista dual de GIP y GLP-1), imitan la acción de esta hormona natural que produce el intestino cuando está lleno, lo que conduce a una reducción de la ingesta.
Los investigadores quisieron ver cómo funcionaban estos medicamentos, que interfieren en los mecanismos de la saciedad, con la activación del sistema de melanocortina. Para su estudio contaron el patrocinio de los Institutos Nacionales de Salud y la compañía Courage Therapeutics.
EN RATONES
El equipo de Cone utilizaron modelos de ratón para probar el efecto de varias hormonas que reducen la ingesta de alimentos. Así, compararon los resultados en ratones normales con los de ratones que genéticamente carecían de la proteína MC3R, ratones a los que se les administró sustancias químicas para bloquear la actividad de MC3R y ratones que recibieron un fármaco para aumentar la actividad de MC4R, cuyo efecto es similar al de bloquear MC3R.
Los investigadores descubrieron que ajustar el sistema de melanocortina, inhibiendo MC3R o aumentando la actividad de MC4R, hacía que los ratones fueran más sensibles a los fármacos GLP-1 y a otras hormonas que afectan a la conducta alimentaria.
Así, los ratones a los que se les administró un fármaco GLP-1 en combinación con un agonista del MC4R o un antagonista del MC3R mostraron hasta cinco veces más pérdida de peso y una reducción de la ingesta que los ratones que recibieron solo GLP-1.
También midieron la actividad en las zonas del cerebro que se considera que están implicadas en las náuseas en respuesta a los agonistas de GLP-1, y no observaron una mayor activación cuando se combinan con estos fármacos.
CINCO VECES MÁS POTENTES
Los resultados indican que la combinación de los agonistas de GLP-1 con un agonista MC4R podría aumentar la sensibilidad a los efectos deseados de los fármacos hasta cinco veces, sin aumentar sus efectos secundarios.
También, este enfoque podría permitir que los pacientes sensibles a los efectos secundarios gastrointestinales tomen una dosis menor, o podría mejorar los resultados en pacientes que no han respondido satisfactoriamente al tratamiento.
Aunque los hallazgos de este estudio solo se han visto en ratones y están lejos de poder aplicarse en en seres humanos, Cone es optimista acerca de esta posibilidad: «El sistema de melanocortina está muy conservado en los seres humanos», señala. «Todo lo que hemos observado en ratones durante las últimas décadas, estudiando estas proteínas, también se ha encontrado en humanos, por lo que sospecho que estos resultados también se podrían trasladar a los pacientes«.
Desde la compañía, Courage Therapeutics, señalan que tienen una cartera de varios fármacos candidatos agonistas del péptido MC4R diseñados con el objetivo de combinarse con los agonistas de GLP-1.
MEDICAMENTO DISPONIBLE
El único agonista de MC4R comercializado es la setmelanotida, un medicamento huérfano disponible en España desde febrero de este año para el tratamiento de la obesidad asociada al síndrome de Bardet-Biedl y los déficits de proopiomelanocortina, de Rhythm Pharmaceuticals.
Según Courage Therapeutics, sus moléculas en cartera han demostrado «una potencia y selectividad significativamente mayores en modelos animales que la setmelanotida». Aseguran que con dosis bajas de agonistas de MC4R, en combinación con medicamentos como la semaglutida y la tirzepatida, lograrían mejorar la seguridad del tratamiento, al reducir las náuseas y las molestias gastrointestinales y aumentar la actividad física.
«Esta sinergia entre el circuito MC4R y los agentes agonista del receptor de GLP-1 podría revolucionar el panorama del tratamiento de la obesidad de manera similar a cómo las combinaciones GLP1/GIP, como la tirzepatida, han mostrado recientemente mejoras dramáticas en la pérdida de peso», afirma el director ejecutivo de la compañía, Dan Housman.
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