¿Cómo les va a los medicamentos para la obesidad y la diabetes?

Cómo les va a los medicamentos rivales para bajar de peso en el tratamiento de la obesidad, la diabetes y más

Wegovy, Zepbound y medicamentos similares conducen a mejoras metabólicas, pero los científicos están comenzando a desentrañar las diferencias entre ellos.

Por Mariana Lenharo, publicado en Nature el 03.09. 2024

Están empezando a surgir diferencias entre los medicamentos para bajar de peso y para la diabetes dirigidos al receptor de GLP-1.Crédito: Michael Siluk/UCG/Universal Images Group/Getty

Una gran cantidad de medicamentos que causan una pérdida de peso impresionante ha transformado el tratamiento de la obesidad y les ha dado a los consumidores una variedad sin precedentes de terapias para adelgazar. Ahora, la investigación está comenzando a revelar cómo estos medicamentos podrían diferir entre sí, a pesar de funcionar de manera similar.

La semaglutida, la tirzepatida y otros medicamentos desarrollados recientemente para tratar la obesidad y los trastornos metabólicos funcionan en parte imitando una hormona natural llamada péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Pero los estudios han encontrado que los medicamentos varían en su capacidad para prevenir afecciones como la diabetes tipo 2 1, y que algunos causan una mayor pérdida de peso que otros2. También hay diferencias entre estos fármacos y una generación anterior de fármacos GLP-1, y las investigaciones insinúan que algunos de los fármacos anteriores podrían ser más eficaces contra las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson 3 que los medicamentos posteriores.

Comprender las diferencias podría ayudar a los médicos a adaptar mejor los tratamientos, dice Beverly Tchang, endocrinóloga de Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York. “Por ejemplo, si alguien con obesidad tiene una enfermedad cardiovascular, tiendo a llegar primero a la semaglutida, más que a la tirzepatida, porque tenemos los datos”, dice, refiriéndose a un estudio4 Eso demostró que la semaglutida reduce el riesgo de eventos cardiovasculares graves en personas con tales afecciones. Pero la elección podría ser diferente para alguien con apnea del sueño, dice, citando un estudio5 en el que la tirzepatida redujo los síntomas de la apnea del sueño en personas con obesidad.

Comparación cara a cara

Entre los medicamentos para bajar de peso más vendidos se encuentran la semaglutida, que se vende como Ozempic y Wegovy, y la tirzpeatide, que se vende como Mounjaro y Zepbound. Un estudio publicado este mes1 descubrió que la tirzepatida es mejor que la semaglutida para prevenir el desarrollo de diabetes tipo 2 en personas con obesidad. Otro análisis2 concluyó que la tirzepatida se asoció con una mayor pérdida de peso que la semaglutida en personas con sobrepeso y obesidad. Los investigadores ahora esperan ansiosamente los resultados de un ensayo controlado aleatorio que compara la semaglutida con la tirzepatida para la pérdida de peso, que proporcionará una respuesta más definitiva que los estudios retrospectivos anteriores.

Tanto la semaglutida como la tirzepatida imitan al GLP-1, que está implicado en la regulación del azúcar en sangre y la supresión del apetito. Este mimetismo permite que los fármacos activen receptores que normalmente son activados por el GLP-1.

La tirzepatida también imita a otra hormona llamada polipéptido inhibidor gástrico (GIP), que desempeña un papel en el metabolismo de las grasas. Como resultado, la tirzepatida activa los receptores normalmente activados tanto por GLP-1 como por GIP.

Pero es una simplificación excesiva suponer que la aparente mayor potencia de la tirzepatida se debe a que se dirige a dos hormonas en lugar de una, dice Tchang. La tirzepatida “no activa los receptores GLP-1 y GIP por igual”, dice. En cambio, el fármaco se une más eficazmente con el receptor GIP que con el receptor GLP-1. Una hipótesis es que la actividad GIP de la tirzepatida aumenta la pérdida de peso inducida por GLP-1, aunque la activación de su receptor de GLP-1 es más débil.

Un fármaco experimental que está desarrollando la empresa de biotecnología Amgen, con sede en Thousand Oaks, California, también se dirige a los receptores de GLP-1 y GIP. Pero este medicamento, a diferencia de la tirzepatida, no activa los receptores GIP. En cambio, bloquea los receptores. El medicamento tuvo resultados prometedores para la pérdida de peso en un estudio clínico temprano6.

Los científicos ahora están tratando de reconciliar por qué se logra una pérdida de peso marcada tanto mediante la activación de los receptores GIP y GLP-1 como mediante la activación de los receptores GLP-1 y el bloqueo de los receptores GIP. “Hay teorías y la gente está trabajando en esto, pero creo que deberíamos ser un poco humildes y admitir que todavía hay cosas que no entendemos completamente”, dice Daniel Drucker, endocrinólogo de la Universidad de Toronto en Canadá.

Salvar el cerebro

Los fármacos GLP-1 no solo causan pérdida de peso, sino que también controlan la inflamación, lo que podría explicar en parte por qué han demostrado su potencial para ralentizar las enfermedades neurodegenerativas. Tanto la enfermedad de Parkinson como la de Alzheimer implican inflamación cerebral.

En un pequeño ensayo clínico, el fármaco GLP-1 exenatida mejoró los síntomas de las personas con enfermedad de Parkinson moderada3. La exenatida fue el primer fármaco GLP-1 en llegar al mercado, obteniendo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 2005. Un pequeño ensayo de un medicamento GLP-1 llamado liraglutida ralentizó el deterioro cognitivo de las personas con enfermedad de Alzheimer leve hasta en un 18% en el transcurso de un año.

Algunos investigadores piensan que cuanto mejor penetre un fármaco GLP-1 en el cerebro, mejor podría ser para tratar las enfermedades neurodegenerativas. Hasta ahora, no está claro qué tan lejos en el cerebro viajan estos medicamentos, pero los estudios en animales7 sugieren diferencias entre los medicamentos GLP-1 en ese sentido.

La exenatida, por ejemplo, parece cruzar la barrera hematoencefálica, un escudo protector que controla qué sustancias pueden entrar en el cerebro desde el torrente sanguíneo. Christian Hölscher, neurocientífico de la Academia Henan de Innovaciones en Ciencias Médicas en Zhengzhou, China, atribuye el éxito inicial del medicamento en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson a esa capacidad.

Señala que una versión de exenatida que fue modificada para que dure más tiempo en la sangre no tuvo el mismo éxito en el tratamiento del Parkinson que la versión original8. La versión modificada es una molécula mucho más grande que no puede entrar en el cerebro. “Eso realmente muestra lo importante que es llevar el medicamento a las áreas donde está el daño si se quiere mejorar y proteger las neuronas”, dice. También señala que los estudios sugieren que la semaglutida no puede cruzar la barrera hematoencefálica. “Por lo tanto, es muy poco probable que los medicamentos más nuevos en el mercado para la diabetes muestren muy buenos efectos en el Alzheimer o el Parkinson”.

Pero otros investigadores no comparten esta opinión. “No creo que tengamos muy buenos datos que correlacionen la penetración cerebral con la actividad en las enfermedades neurodegenerativas”, dice Drucker.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02716-8

Referencias