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¿Cómo los medicamentos contra la obesidad causan náuseas?
¿Cómo los medicamentos contra la obesidad causan náuseas: el hallazgo ofrece esperanza para mejores medicamentos?
Las neuronas que producen una sensación de malestar y aversión a la comida son distintas de las que inducen una sensación de saciedad.
Por Mariana Lenharo, publicado en Nature el 10.07.2024
Una pluma inyectable para el medicamento para la diabetes Ozempic (semaglutida), que conduce a una pérdida de peso sustancial, pero también causa náuseas lo suficientemente fuertes como para que las personas dejen de tomarlo.
Los medicamentos contra la obesidad de próxima generación, como Wegovy, pueden derretir el peso, pero también pueden causar náuseas intolerables. Ahora, los científicos han identificado una vía cerebral que está involucrada en este efecto secundario común, lo que aumenta la posibilidad de medicamentos efectivos para perder peso que no enfermen a las personas1.
Los científicos descubrieron que el circuito cerebral que induce las náuseas, que también desencadena la aversión a la comida, está separado del circuito que ayuda a los medicamentos a producir saciedad, la sensación de saciedad que impide que las personas coman más.
«La implicación es que si ahora podemos apuntar selectivamente a los circuitos de saciedad sin apuntar a los circuitos de aversión, podríamos desarrollar mejores medicamentos con menos efectos secundarios», dice Amber Alhadeff, neurocientífica del Centro Monell Chemical Senses en Filadelfia, Pensilvania, y coautora del estudio, publicado en Nature.
Enfermedad y salud
Los medicamentos como Wegovy imitan una hormona llamada péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), que controla los niveles de azúcar en la sangre y actúa sobre el cerebro para reducir el apetito. (Wegovy y el medicamento para la diabetes Ozempic son nombres comerciales de la semaglutida, que es fabricada por Novo Nordisk, con sede en Bagsværd, Dinamarca). Múltiples regiones del cerebro tienen receptores GLP-1, pero no se comprende completamente qué poblaciones específicas de receptores están involucradas en los efectos de las drogas.
Para resolver esa incertidumbre, Alhadeff y sus colegas primero mataron neuronas con receptores GLP-1 en regiones específicas del cerebro de ratones. Luego, los investigadores administraron a los ratones un fármaco que imitaba el GLP-1: semaglutida o exenatida, que también tiene efectos de pérdida de peso.
Los ratones que carecían de las neuronas GLP-1 en una región llamada cerebro posterior comían normalmente. Esto mostró que el efecto de los medicamentos se había bloqueado por completo. Pero los medicamentos seguían funcionando después de que los investigadores mataran las neuronas GLP-1 en la región del cerebro llamada hipotálamo, que se sabe que desempeña un papel importante en la regulación del apetito y se pensaba que era importante para la acción de los medicamentos GLP-12. «Esto nos sorprendió», dice Alhedeff. «La conclusión es que el cerebro posterior es en realidad el sitio principal de acción de los fármacos».
Luego, los investigadores investigaron dos subregiones del cerebro posterior, llamadas el área postrema (AP) y el núcleo del tracto solitario (NTS). Cuando los científicos activaron las neuronas AP de los animales, los ratones mostraron náuseas y aversión a la comida y redujeron su ingesta de alimentos. Por el contrario, cuando activaron las neuronas NTS en ratones, los animales redujeron su comida, pero no mostraron signos de náuseas.
Eso significa que las náuseas no son necesarias para que los medicamentos GLP-1 supriman la ingesta de alimentos. Este es uno de los puntos clave del estudio, dice Martin Myers, neurocientífico de la Universidad de Michigan en Ann Arbor. «Si hubiera una manera de activar solo las neuronas receptoras NTS GLP-1, o todas las demás neuronas receptoras GLP-1, evitando solo las de la AP, sin duda sería un fármaco mucho mejor», dice. «El truco, por supuesto, es cómo hacerlo».
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02254-3
Referencias
- Huang, K.-P. et al.Naturaleza https://doi.org/10.1038/s41586-024-07685-6 (2024). Artículo Google Académico
Kim, K. S. y cols. Ciencia https://doi.org/10.1126/science.adj2537 (2024). Artículo Google Académico
Proponen una vía fisiológica para ‘sortear’ efectos secundarios de los GLP-1
Identifican en ratones una vía cerebral que interviene en las náuseas y abre la posibilidad de desarrollar fármacos antiobesidad sin esos efectos secundarios.
Los nuevos fármacos suponen un gran avance para luchar contra la obesidad.
- Moreno publicado de Diario Médico el Vie, 12/07/2024 – 08:00
El año pasado las revistas científicas Nature y Science coincidieron en señalar la aprobación de Ozempic (semaglutida) entre los avances científicos más relevantes de 2023. Medio año después, este tipo de medicamentos siguen acaparando la investigación.
La semaglutida no era el primero de la familia de los análogos de GLP-1 (péptido similar al glucagón-1), pero su potencia para, además de controlar la diabetes, reducir el peso corporal (en un porcentaje hasta entonces solo conseguido con la cirugía bariátrica) puso a estos fármacos antidiabéticos en el disparadero del tratamiento para la obesidad y sus comorbilidades.
Sin embargo, siempre se puede buscar una mejor versión; un efecto indeseado de estos revolucionarios medicamentos contra la obesidad son las náuseas y los vómitos. En un estudio que publica la revista Nature esta semana, los científicos han identificado una vía cerebral que interviene en esos efectos secundarios y abren la posibilidad de desarrollar fármacos eficaces para perder peso que no provoquen esos efectos secundarios.
«No teníamos una idea precisa de si esos desagradables efectos secundarios están relacionados o son necesarios para el efecto de pérdida de peso», explica la autora principal, Amber L. Alhadeff, neurocientífica del Centro Monell Chemical Senses de Filadelfia, en Pensilvania.
DOS CIRCUITOS NEURONALES
Para averiguarlo, pusieron en marcha este estudio mecanístico, que ha identificado la población de neuronas en el cerebro que controla la ingesta de alimentos sin provocar náuseas en un modelo animal, y sobre la que podría actuar de forma selectiva una futura y nueva generación de GLP-1.
Los investigadores mostraron dos circuitos neuronales distintos que generan efectos diferentes con el mismo fármaco. En el experimento, los ratones que no tenían neuronas con receptores de GLP-1 en la zona del encéfalo posterior o rombencéfalo podían comer con normalidad, lo que indica que el fármaco reductor de apetito funciona en esa región del cerebro.
Al analizarla más en profundidad, encontraron que las neuronas del rombencéfalo que median en la saciedad y las que generan la aversión a la comida y las náuseas son diferentes.
Las imágenes de las neuronas con receptor GLP1 del rombencéfalo obtenidas en ratones vivos mostraron que la mayoría de las neuronas reaccionan a estímulos de nutrición o de rechazo, pero no a ambos. Es más, el estudio reveló que las neuronas GLP1 de una parte del rombencéfalo llamada área postrema responden más a los estímulos aversivos (y desencadenan las náuseas), mientras que las neuronas GLP1 de otra zona llamada núcleo del tracto solitario, o núcleo solitario, reaccionan hacia los estímulos nutritivos.
Al trabajar sobre ambos grupos de neuronas por separado, los investigadores descubrieron que la activación de las neuronas del núcleo del tracto solitario desencadena saciedad, sin comportamiento aversivo, mientras que la activación de las neuronas del área postrema desencadena una fuerte reacción aversiva.
Los fármacos siempre redujeron la ingesta de alimentos, incluso al inhibirse la vía de la aversión a la comida y las náuseas, por lo que los investigadores deducen que la población de neuronas del núcleo del tracto solitario puede servir de diana para futuros fármacos contra la obesidad que reduzcan la ingesta de alimentos sin náuseas.
FÁRMACOS SIN EFECTOS SECUNDARIOS
«Si hubiera una forma de activar sólo las neuronas receptoras de GLP-1 del núcleo del tracto solitario, o todas las demás neuronas receptoras de GLP-1, evitando sólo las del área postrema, sin duda sería un fármaco mucho mejor», afirma en declaraciones a Nature Alhadef. «La clave, por supuesto, es cómo hacerlo».
De hecho, los autores consideran que el concepto de separar los efectos terapéuticos de los secundarios a nivel de circuitos neuronales podría, en teoría, aplicarse a otros medicamentos: “Dado que las náuseas y los vómitos son efectos secundarios de miles de tratamientos para enfermedades humanas, este concepto podría aplicarse para investigar terapéuticas más allá de las utilizadas para la obesidad, con el objetivo de desarrollar fármacos que se dirijan mejor a mecanismos que eliminen las patologías y alivien los síntomas de la enfermedad, pero evitando los efectos secundarios negativos”.
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