Enfermedades raras

Enfermedades raras: ¿por qué cada vez hay más?

El mayor conocimiento científico y las herramientas tecnológicas permiten diferenciar entre síntomas y posibles causas que antes se metían en un mismo saco.

La genómica permite hoy diferenciar entre mutaciones A, B, C, etc. del mismo gen, y cada una de ellas puede ocasionar manifestaciones clínicas distintas, lo que a su vez permite diferenciar enfermedades.

Publicado en Diario Médico. Autora: Cristina G. Real. Sáb, 27/08/2022 – 08:00

¿Hay más enfermedades raras hoy que hace 20 años? Seguro que sí, aunque probablemente no tanto porque la evolución humana esté dando lugar a nuevas patologías de las poco frecuentes -en Europa, las que afectan a una de cada 2.000 personas-, como por el enorme avance en el conocimiento científico y en las herramientas tecnológicas con las que hoy quizá se diferencia entre síntomas y posibles causas que antes se metían en un mismo saco. Sería impreciso hacer una estimación de cuántas puede haber aun no definidas y clasificadas de acuerdo a estándares reconocidos internacionalmente, pero es cierto que “antes, tener una mutación en un gen ya era equivalente a tener una enfermedad, mientras que ahora la genómica nos permite diferenciar entre las mutaciones A, B, C, etc. del mismo gen; y cada una de ellas puede ocasionar manifestaciones clínicas distintas, lo que nos permite diferenciar enfermedades. Es decir, lo que antes considerábamos una sola enfermedad resulta que son varias, dependiendo de la mutación que da lugar a una forma de la enfermedad o a otra”, explica Eva Bermejo, directora del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

Hace apenas dos meses, un equipo liderado por Matt Guille, investigador en el laboratorio de Epigenética y Biología del Desarrollo en la Universidad de Portsmouth (Reino Unido) publicó en el American Journal of Human Genetics los resultados de un estudio en el que se identifica una nueva enfermedad rara -aun sin denominar- que causa un desarrollo neurológico anormal en niños y, por tanto, una ralentización del desarrollo intelectual con dificultades en el aprendizaje.

Probablemente, con estos síntomas hay más de una enfermedad rara descrita, e incluso no rara. Lo que sí describe como nuevo el equipo internacional de investigadores -en el que también han trabajado científicos de las universidades de Southampton (Reino Unido) y Copenhague (Dinamarca)- es que, en los pacientes estudiados, los cambios observados en la subunidad 1 del receptor ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) del glutamato (GRIA1) eran los causantes de la rara enfermedad genética. “La secuenciación genética de última generación del ADN está transformando nuestra capacidad para hacer nuevos diagnósticos y descubrir nuevas causas genéticas de enfermedades raras”, declaró Guille coincidiendo con la publicación de los resultados.

En efecto, la potencia para definir las enfermedades raras ha ido “aumentando de forma muy llamativa en los últimos años, y es lo que esperamos que siga ocurriendo en el futuro, porque la capacidad que estamos adquiriendo es muy grande”, añade Eva Bermejo. “La ciencia de datos también nos está permitiendo realizar análisis de mucha mayor potencia, y eso favorece que seamos mucho más específicos a la hora de establecer relaciones causa-efecto”, añade.

La base genética

En la actualidad, se han descubierto de seis a siete mil enfermedades raras, aunque se describen regularmente nuevas enfermedades en la literatura científica. Hay que partir de la base de que la mayoría de las enfermedades raras son de origen genético, aunque existen también algunas de origen infeccioso, autoinmune o algunos tipos raros de cáncer, y aun en estos casos, probablemente, la genética de cada paciente también juega un papel.

Eva Bermejo, directora del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras del Instituto de Salud Carlos III.

La directora del IIER recuerda que durante mucho tiempo se ha tomado como referencia para estimar el número de enfermedades raras existentes la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), que recoge enfermedades de base genética en humanos. “Se mantuvo una estimación de unas 3.000 enfermedades de base genética, la mayoría consideradas raras por su frecuencia. Pero, a medida que han ido avanzando las técnicas de secuenciación de última generación tanto del exoma –la parte que se expresa del genoma-, como del genoma completo y otras ómicas, y a medida que han ido haciéndose más asequibles para los sistemas sanitarios, hemos visto que somos capaces de diferenciar más enfermedades; podemos afinar más; tenemos mayor resolución. Podemos diferenciar mutaciones en un mismo gen e, incluso, podemos ver su expresión diferencial, es decir, sabemos que hay mutaciones en un gen que producen una alteración bioquímica o a nivel metabólico que es diferente a la que producen otras mutaciones en el mismo gen, incluso en el mismo segmento o exón de ese gen”.

Según explica Bermejo, hay distintos enfoques para definir una nueva enfermedad rara, aunque en cualquier caso es un proceso que puede tardar años. A veces se empieza con pacientes que parecen iguales y en los que un estudio de exoma completo en cada uno no arroja nada determinante. “Si hay varios pacientes con manifestaciones clínicas aparentemente iguales se buscan cosas en común entre ellos que no han sido descritas previamente, intentando comparar los hallazgos de la secuenciación en estos pacientes, y eso en algunos casos nos ha permitido identificar alguna enfermedad nueva. Otras veces se hace al contrario: a partir de la misma variante genómica en varios pacientes se hace un fenotipado profundo, y un escrutinio muy detallado a nivel bioquímico o físico arroja alguna manifestación específica de una alteración observada a nivel genómico. El camino se puede hacer en un sentido, o en otro”, señala.

La colaboración de los pacientes es esencial. “Entre otras cosas, es muy importante la conservación de muestras en biobancos, sobre todo en el caso de las enfermedades raras. En el ISCIII tenemos el Biobanco Nacional de Enfermedades Raras, en el que tratamos de recopilar muestras biológicas de pacientes con enfermedades raras”. Puede que, en la actualidad, las técnicas moleculares, genómicas, etc. no nos permitan determinar el origen de una enfermedad, “pero tenemos que estar preparados, conservando muestras del paciente y de sus progenitores, porque quizá en el futuro, con técnicas más modernas, podamos determinar el origen de un problema”. Bermejo explica la importancia de los progenitores: “las variantes que tenga un paciente, y no estén presentes en sus progenitores, pueden estar relacionadas con la patología (aunque luego hay que demostrarlo con modelos de la enfermedad), mientras que las variantes comunes a los tres no serán las determinantes de la enfermedad, si los padres son sanos”.

Pacientes implicados

Juan Carrión, presidente de la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder) y de su fundación, afirma que “los pacientes han sido siempre muy conscientes de la importancia de la investigación en general, precisamente porque cuentan con un gran conocimiento de la historia natural de la enfermedad, pero es complejo hablar de participación y conocimiento exhaustivo en la fase de definición de la enfermedad. Precisamente por eso siempre apostamos por el trabajo en red en este caso entre clínicos y pacientes para el desarrollo de guías”.

“De forma más amplia -añade-, en la Encuesta sobre prioridades de investigación que Feder elaboró en 2018, las asociaciones declararon desarrollar diferentes acciones para promover los proyectos de investigación”, como la difusión por parte de 126 entidades (el 31% de las incluidas en la encuesta), la identificación de pacientes(en el 26% de ellas) y la captación de fondos por parte del 25%.

Para Carrión, es indudable que el número de enfermedades raras descritas está aumentando. “Sabemos que la investigación hasta ahora se ha concentrado en el 20% de las 6.172 recogidas en la plataforma internacional Orphanet, lo que se traduce por supuesto, en una falta de información y datos epidemiológicos. Además, sólo el 5% de ellas cuenta con tratamiento”.

Carrión insiste en el argumento apuntado por Eva Bermejo. “Contamos con avances que hace 20 años era impensables” pero, aun así, “tenemos muchísimo camino por delante para reducir estas brechas de conocimiento entre unas patologías y otras y, en este sentido, el colectivo de pacientes con enfermedades raras ha tenido y tiene mucho que ver, como impulsores de la investigación y de la divulgación del conocimiento existente”.

Una consecuencia subrayada por Carrión es que “muchas familias, además de asumir el retraso diagnóstico, ven cómo este diagnóstico podría incluso variar al cabo de los años. Es decir, la investigación permite identificar mejor entre enfermedades que se asemejan mucho o que actualmente están infradiagnosticadas. Esta información suele llegar a los pacientes bien a nivel clínico, pero también por propia iniciativa ya que, en muchos casos, quienes conviven con estas patologías son los que las conocen en su totalidad y crean puentes con otras organizaciones análogas dentro y fuera de nuestras fronteras”.

Queda mucho por conocer, pero “es muy importante dar feedback a los pacientes que han tomado parte tanto de los proyectos de investigación como de la toma de decisiones, así como de los avances desarrollados”, señala.

Impulsar la divulgación

“En este sentido, desde Feder estamos impulsando en la actualidad una serie de CuadERnos de Investigación dirigidos precisamente a impulsar la divulgación del conocimiento y el desarrollo de conceptos complejos con los que, desde el colectivo de pacientes, cada vez estamos más familiarizados y formados, entendiendo que, además, la investigación en enfermedades raras puede ayudar a otras patologías”.

Sin embargo, la organización que preside Carrión ha expresado sus dificultades para participar activamente en la investigación sobre enfermedades raras. Los obstáculos son varios: “No existe un registro o información que aúne las investigaciones existentes a nivel nacional, los pacientes todavía no son considerados como parte activa en todo el proceso de investigación, las asociaciones no conocen expertos en sus patologías interesados en la investigación, existe una gran escasez de formación específica que permita tomar decisiones informadas sobre la participación en la investigación, y no se recibe desde las asociaciones asesoramiento sobre los aspectos éticos y legales que se derivan de la participación en proyectos de investigación”.

Plataforma europea

El Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) participa en el European Joint Programme on Rare Diseases, cuya parte estrella es la creación de “una plataforma virtual internacional muy avanzada que intentamos que sirva de modelo para el resto del mundo poniéndola a disposición de toda la comunidad científica, los pacientes y los clínicos para acceder a datos que nos permitan avanzar a todos en el conocimiento de las enfermedades raras”, señala la directora del instituto, Eva Bermejo.

El programa conjunto europeo tiene una duración de 5 años; “empezamos a trabajar en 2019 y finalizaremos en diciembre de 2023, fecha en la que estará disponible la plataforma virtual. Entretanto, iremos implementando mejoras a medida que se vayan produciendo avances, dado que se puede hacer de forma modular, y porque esperamos que el programa conjunto europeo tenga una continuidad superada esa fecha”.

Explica Bermejo que el programa está estructurado en 4 pilares verticales y un pilar transversal, y que desde todos ellos se coordina la financiación de la investigación –con convocatorias de ayudas para proyectos y networking entre grupos-, la construcción de la plataforma, el entrenamiento y la formación –con cursos tanto para los pacientes como para investigadores y el resto de estamentos relacionados con las enfermedades raras-, la traslación rápida para que los resultados en investigación vayan rápidamente del laboratorio al paciente, y dos tareas que se lideran desde el ISCIII: la estrategia de investigación e innovación, y la sostenibilidad.