Investigaciones pioneras para mejorar la función cognitiva en síndrome de Down

Mientras se avanza en hallar nuevas vías terapéuticas, en la clínica los médicos se centran en la prevención de las comorbilidades y en el refuerzo de la estimulación cognitiva.

Por Sonia Moreno. Madrid, publicado en Diario Médico el Mar, 21/03/2023

En los últimos años, la investigación en el síndrome de Down intenta encontrar nuevas vías de intervención terapéutica a partir de un mejor conocimiento de su base fisiopatológica. Uno de los objetivos es mejorar el rendimiento cognitivo y la memoria de las personas con el síndrome. Por otro lado, la enfermedad de Alzheimer también constituye un importante objeto de estudio en estos pacientes, dada su alta prevalencia a medida que envejecen. En esos y otros ámbitos, cada vez hay más desarrollo científico, en gran parte gracias al impulso de grupos investigadores españoles.

No obstante, su reflejo en la clínica es lento. Mientras llegan nuevas opciones terapéuticas, los médicos trabajan en la prevención de los trastornos asociados al síndrome, así como en el refuerzo de las estrategias de estimulación cognitiva, que desarrollan sobre todo fuera del entorno médico y que contribuyen a que cada vez más personas con síndrome de Down lleven una vida plena.

Un ejemplo representativo de esa labor es la que realizan los médicos internistas de la Unidad de Adultos con Síndrome de Down del Hospital Universitario de la Princesa, de Madrid. Fue la primera en abrirse, en 2005, de la mano del jefe de la Unidad Fernando Moldenhauer, en la que se integran los también médicos internistas Diego Real de Asúa y Pedro Parra. A lo largo de ese tiempo, han pasado más de 1.600 adultos con síndrome de Down por sus consultas, y estos especialistas ven de forma regular a unos mil pacientes al año.

“Con una serie de cuidados mínimos, muchos de los problemas médicos que antes limitaban a las personas con síndrome de Down pueden controlarse estupendamente, y eso les permite desarrollar vidas plenas. Nosotros somos solo una pieza pequeña de un gran engranaje para que puedan disfrutar al máximo de la vida. Entre otros factores, se trata de contar con inserción laboral, preocupación social, integración de las familias, vida independiente y nuestra contribución para promover una vida y un envejecimiento saludables,”, afirma a este medio Diego Real de Asúa.

En el ‘mundo adulto’

En los últimos años, la consulta ha incorporado un protocolo de transición para facilitar el paso de los pacientes pediátricos al mundo adulto. “Al menos una vez al mes, me acerco al Hospital del Niño Jesús, centro de referencia de estos pacientes en edad pediátrica, y asisto a su última revisión, de forma que nos conocemos y hacemos una transición más amable”, expone el especialista. “Así también favorecemos que las familias no se queden descolgadas, y sigan teniendo una consulta de referencia cuando el paciente es mayor de edad”.

En la Unidad de La Princesa se pone el acento en la vigilancia de ciertos trastornos asociados al síndrome. Se revisan los sistemas aferenciales, en especial, la visión, pues cataratas a edades precoces, queratocono o problemas refractivos son más frecuentes en la población con el síndrome. También se analiza la posible aparición de problemas de tiroides y de apnea del sueño; y se observa que no haya alteraciones cardiacas que pasaran inadvertidas en la infancia. Una parte importen es el control del peso y la alimentación, porque “si bien los trastornos de peso no son inherentes al síndrome de Down, sí que son muy frecuentes. Suponen un caballo batalla, ya que el sobrepeso y la obesidad limitan la movilidad, generan más desgaste articular, apnea del sueño y, sobre todo, restan autonomía”.

¿Problemas de salud mental?

En cuanto a las alteraciones de salud mental, que en algunos estudios se han señalado como más comunes entre las personas con síndrome de Down o discapacidad, Diego Real de Asúa opina que son conclusiones controvertidas: “No tengo nada claro que estas personas tengan, por ejemplo, más trastornos del ánimo. Todo depende de cómo estemos nosotros interpretando sus conductas; podemos atribuirlas a alteraciones mentales, cuando en realidad lo que subyace bajo un cambio de conducta es muchas veces un problema médico (un cuadro de dolor, mal descanso nocturno, apnea del sueño), que quizá no estamos resolviendo por una falta de comunicación adecuada”.

Otro gran objetivo es mejorar la memoria de trabajo y la capacidad cognitiva de estos pacientes. “Más allá de lo que hacemos nosotros en la consulta, cada vez hay más asociaciones que integran programas de estimulación cognitiva. Ese tipo de actividades es al menos igual de rica que cualquier cosa que podamos recetar aquí. Quizá es la parte más importante de la estimulación cognitiva hoy en día, y es algo que no depende de la consulta, pero que sin duda están consiguiendo las familias y las personas con del síndrome”.

Desde un punto de vista farmacológico, el internista menciona que el único tratamiento que ha demostrado cierta eficacia es un compuesto del té verde, la epigalocatequina-3-galato (EGCG). Según lo publicado en un estudio en The Lancet Neurology donde se ha ensayado en población joven actúa sobre la función del gen DYRK1A, y de esa forma mejora la memoria y el aprendizaje de las personas afectadas.

El trabajo se llevó a cabo por investigadores españoles, bajo la coordinación de Rafael de la Torre, del Instituto de Investigación del Hospital del Mar (IMIM), y la neurobióloga Mara Dierssen, del Centro de Regulación Genómica (CRG).

Estos investigadores dirigen también otra iniciativa terapéutica más reciente, el proyecto ICOD, que cuenta con financiación europea, y estudia la eficacia de un fármaco primero de su clase (AEF0217) para mejorar el déficit cognitivo de las personas con síndrome de Down.

El proyecto ICOD centra una jornada que se celebra en la tarde de hoy martes en el Hospital de La Princesa, donde científicos de proyección internacional como los mencionados Mara Dierssen, Rafael de la Torre o Fernando Moldenhauer, por citar algunos ponentes, expondrán los últimos avances sobre la investigación en el síndrome.

También se va a promover, tanto de forma presencial como telemática, la interacción directa y debates activos entre familias, asociaciones de personas con síndrome de Down e investigadores que participan en el proyecto ICOD, así como con otros investigadores que trabajan en el campo del síndrome de Down.

Estudios pioneros

Acerca del ensayo ICOD, Mara Dierssen concreta a este medio que “en este momento, en el contexto de este proyecto, coordinado por Rafael de la Torre, del IMIM, estamos trabajando con moduladores alostéricos de CB1. En particular, con una nueva molécula CB1-SSi dirigida a mejorar el rendimiento cognitivo en el síndrome de Down (AEF0217) que por ahora ha mostrado resultados prometedores en voluntarios sanos”.

De hecho, el sistema endocannabinoide -sistema neuromodulador involucrado en el aprendizaje y la memoria- es también una de las vías de investigación actuales en este campo, con trabajos, además del proyecto ICOD, como el estudio el antagonista del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1R) rimonabant, realizados en colaboración con Andrés Ozaita, de la Universidad Pompeu Fabra, en Barcelona, que han demostrado que “el fármaco rescataba el deterioro cognitivo en diferentes modelos murinos de síndrome de Down”.

La científica, que también preside el Consejo Español del Cerebro, celebra que en la última década se haya hecho un importante esfuerzo en conocer mejor los mecanismos patogénicos implicados en el síndrome de Down, en aras de encontrar nuevas intervenciones para mejorar la cognición, “que lentamente empiezan a reemplazar el arsenal tradicional de terapias sintomáticas basadas en neurotransmisores u orientadas a la enfermedad de Alzheimer, sin tener en consideración las características diferenciales que ésta tiene en el síndrome de Down, y que, en cualquier caso, tampoco han dado buenos resultados en las personas con enfermedad de Alzheimer”.

En una revisión reciente sobre la investigación en síndrome de Down realizada en el laboratorio de Mara Dierssen, quien dirige el grupo de Neurobiología Celular y de Sistemas en el CRG de Barcelona, “identificamos más de 100 artículos publicados en los últimos 10 años que involucran 70 intervenciones diferentes. La mayor parte de la investigación preclínica se centró en intervenciones farmacológicas (alrededor del 70%). Sin embargo, hay un número creciente de trabajos que prueban tipos biológicos de intervención. En general, nuestro análisis reveló que la transición de la etapa preclínica a la clínica es muy lenta, por lo que llevará tiempo antes de que podamos apreciar un cambio de nuevas terapias en los ensayos clínicos. De las 70 intervenciones preclínicas, pocas han pasado rápidamente a ensayos”.

De ellas, la neurobióloga describe la citada epigalocatequina-3-galato y el ensayo de fase II realizado en adolescentes y adultos jóvenes con síndrome de Down en 2016. También alude a “un estudio en ratones con melatonina que se llevó tres años después a la clínica demostrando una reducción del estado inflamatorio crónico en personas con síndrome de Down. De hecho, identificamos 20 ensayos clínicos en los últimos 10 años”, enumera. “La mayoría son ensayos farmacológicos dirigidos a la neurotransmisión (como por ejemplo, rivastigmina o basmisanil). Sin embargo, en muchos casos estos tratamientos sintomáticos se han suspendido debido a la falta de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratado y placebo”.

Sin embargo, también se están explorando nuevos objetivos u otros tipos de intervención. “Por ejemplo, la cerebrolisina, actualmente aprobada en varios países para el tratamiento de la demencia, mostró una cierta mejoría en el desarrollo neurológico en bebés con síndrome de Down en un ensayo de fase II”, continúa Mara Dierssen.

“Recientemente, en nuestro laboratorio, en un trabajo en colaboración con el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, detectamos que la lamivudina, un fármaco antirretroviral de uso común para el tratamiento del VIH, mejora la capacidad cognitiva en ratones modificados genéticamente para desarrollar síndrome de Down. Ello sitúa a los retrotransposones como una potencial diana terapéutica, pero además, la lamivudina es un medicamento de prescripción aprobado por las autoridades médicas de Estados Unidos y la Unión Europea para tratar la infección por VIH en adultos y niños, por lo que facilita el siguiente paso: iniciar ensayos clínicos con el fármaco para personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer”.

También actualmente se están probando en ensayos clínicos piloto “intervenciones innovadoras que involucran el uso de dispositivos no invasivos de neuroterapia para mejorar el estado cognitivo de las personas con síndrome de Down, y las técnicas de estimulación se irán generalizando a medida que se hagan menos invasivas y más baratas, y en función de los avances en neuroimagen que permitirán identificar, como ya está ocurriendo, circuitos disfuncionales en las personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer”.

Medicina personalizada y de precisión

De cara a futuro, para la científica, las terapias de próxima generación para el síndrome de Down “deberían incorporar la medicina personalizada y de precisión, y la toma de decisiones terapéuticas basadas en biomarcadores, intervenciones preventivas y multimodales dirigidas a las comorbilidades. Desde el Consejo Español del Cerebro, que tengo el privilegio de presidir, estamos realizando un gran esfuerzo porque se reconozca la necesidad imperiosa de incorporar la medicina de precisión en neurología y psiquiatría, es decir, en patología cerebral, será una pieza clave en el futuro próximo. Para ello es necesaria mucha más investigación en Neurociencia que permita hallar más específicamente qué mecanismos fisiopatológicos subyacen a las enfermedades cerebrales que puedan informar estrategias válidas de tratamiento. Y para ello, tener en consideración la heterogeneidad en los patrones de síntomas y la fisiopatología merece una especial atención y requiere una investigación clínica y neurobiológica detallada”.

En su visión sobre los siguientes pasos de la investigación en el síndrome, Mara Dierssen apuesta además de por un mayor desarrollo de la medicina de precisión, a nuevas estrategias como “la nanomedicina neurorrestauradora, la nanotecnología, la terapia celular, la interferencia CRISPR o los ARN de interferencia, que silencian específicamente genes candidatos como los que mencionábamos antes, o las terapias retrovirales están cobrando fuerza. Sin embargo, hasta donde sabemos, todavía están en sus primeras fases de investigación o aún no se han aplicado al campo del síndrome de Down”.

Alta participación

Los ensayos avanzan lentamente, pero en principio siempre encuentran el apoyo de pacientes y familiares. Comenta Diego Real de Asúa que “en general (siempre tomando con precaución la generalización), las personas con síndrome de Down y sus familiares suelen tener un alto nivel de altruismo, y se ve con frecuencia voluntariedad y disposición a participar en este tipo de iniciativas. En nuestra experiencia, las veces que hemos puesto en marcha un estudio, de diferente índole, nunca el problema ha sido la dificultad para encontrar a personas dispuestas para participar”.

Uno de esos estudios, con participación de grupos españoles como el del neurólogo Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, en Barcelona, es el estudio Abate. Con Michael Rafii, de la Universidad de Southern California, como investigador principal, el objetivo del estudio es evaluar la seguridad, tolerabilidad y capacidad de la vacuna experimental ACI-24.060 para generar anticuerpos en los participantes, así como los efectos farmacodinámicos (propiedades del efecto biológico generado por la vacuna en los participantes) en personas con enfermedad de Alzheimer prodrómica y en adultos con síndrome de Down.

Envejecimiento saludable

Puesto que hoy es habitual que los adultos con síndrome de Down vivan hasta la séptima u octava década de vida (60, 70 años), los médicos se enfrentan a un envejecimiento acelerado en estas personas, o como explica Mara Dierssen, “tienen ciertos problemas y características físicas comunes al envejecimiento normal pero que les ocurren antes que a la población general. Ello, en gran medida, está relacionado con los genes del cromosoma 21, y que por tanto se encuentran en exceso de dosis en el síndrome de Down, que están asociados al proceso de envejecimiento. El cromosoma 21 desempeña un papel fundamental en la relación entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer ya que el gen que produce una de las principales proteínas que intervienen en los cambios que se producen en el cerebro a causa del Alzheimer, se localiza precisamente en este cromosoma y, por tanto, está en exceso de dosis. Además, hemos localizado otros genes en el cromosoma 21 que participan en el proceso de envejecimiento y que contribuyen al aumento del riesgo de la enfermedad Alzheimer. Más aún, todavía no se entiende del todo el proceso de “envejecimiento normal” en adultos con síndrome de Down y, por lo tanto, predecir y prevenir, e incluso diagnosticar es más complicado. Es necesario invertir aún más recursos en la investigación sobre el síndrome de Down para poder conocer y tratar mejor los déficits cognitivos, el envejecimiento acelerado y permitir que las personas con síndrome de Down puedan tener una vida plena”.

La idea de emplear estrategias terapéuticas dirigidas a la enfermedad de Alzheimer parece lógica. Sin embargo, advierte la científica, “en muchos casos no han dado resultado. Los fármacos de que disponemos no son fruto del descubrimiento de las bases fisiopatológicas del síndrome de Down, sino de observaciones clínicas o preclínicas habitualmente, a partir de las que hemos deducido que algo va mal en el cerebro con la noradrenalina, la serotonina o el glutamato”.

A modo de ejemplo, alude a la memantina, un antagonista del receptor de glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA), actualmente en uso para la enfermedad de Alzheimer por sus efectos neuroprotectores. “La memantina mostró resultados bastante prometedores en modelos de ratones de síndrome de Down. Sin embargo, a pesar de algunos resultados iniciales prometedores en un ensayo piloto realizado en adultos jóvenes con síndrome de Down, en un ensayo clínico más reciente de fase II realizado en 185 personas con síndrome de Down, el fármaco no logró una mejora cognitiva”.

De ahí que en la clínica, las medidas recomendadas para acotar, en lo posible, la demencia sean las mismas que en la población general, y que detalla el internista de La Princesa: «Cuidar el resto de comorbilidades; mantener una buena estimulación cognitiva; seguir una vida activa, con una red social rica y hábitos saludables, tales como ejercicio y alimentación sana. En esencia, las bases de la conocida estrategia multimodal Fingers, que ha demostrado ser de lo más eficaz para prevenir el deterioro cognitivo y retrasar su aparición en la población general».