La leche materna

La ciencia de la leche materna y la fórmula para bebés

POR NINA NOTMAN, Publicado en Royal Society of Chemistry el 15 NOVIEMBRE 2021

Nina Notman revela cómo la investigación sobre la leche materna está inspirando a una nueva generación de fórmulas infantiles y abriendo la puerta a los avances terapéuticos

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que los bebés sean amamantados exclusivamente durante los primeros seis meses de su vida. En 2010, cuando estaba embarazada de nuestro primer hijo, el mensaje de “el pecho es lo mejor” se nos lanzó en las clases prenatales. Además, nuestras madres nos habían amamantado, todos nuestros amigos y familiares habían amamantado a sus hijos, yo siempre iba a amamantar a nuestros hijos. O eso pensábamos.

Lo que no sabíamos antes del nacimiento es que mi cuerpo, por alguna razón indeterminada, no produce leche. Nada. Nuestros niños fueron alimentados con fórmula infantil, al igual que millones de otros bebés cuyos padres no amamantan ni por elección ni por necesidad.

Si hubiéramos elegido activamente la alimentación con fórmula, imagino que habría habido un cuidadoso proceso de selección antes del nacimiento. En el evento, el producto de fórmula que bebían nuestros hijos fue elegido en pánico: una elección ciega urgente y privada de sueño entre las marcas que se ofrecen en la nevera de la sala de pediatría. Nunca llegamos a cambiarlo.

La mayoría de las fórmulas se basan en leche de vaca con modificaciones y suplementos para que sea más adecuada para el bebé humano. Los ingredientes varían entre marcas y productos, y las formulaciones evolucionan constantemente a medida que crece nuestra comprensión de lo que los bebés necesitan para prosperar y los avances científicos abren la puerta a nuevos ingredientes.

Una cuchara o dos

Las comunidades médicas y de salud pública están de acuerdo unánimemente en que la leche materna es el alimento óptimo para los bebés. Por lo tanto, es de esperar que la composición de la fórmula infantil se acerque lentamente a la de la leche materna. El mayor cambio en la fórmula infantil en los últimos años ha sido la adición de oligosacáridos de leche humana (HMO).

Identificadas por primera vez en la leche materna en la década de 1930, las HMO son el tercer componente sólido más grande de la leche humana y son el diferenciador clave entre ella y la de la vaca. “Están aproximadamente 300 veces más concentrados en la leche humana en comparación con los oligosacáridos en la leche de vaca”, dice Lay Kwan Goh, portavoz de BASF. Este gigante químico multinacional fabrica la HMO 2′-fucosillactosa (2′-FL) para su uso en fórmula infantil. Las HMO también son mucho más variadas estructuralmente que sus contrapartes bovinas, con más de 150 HMO diferentes identificadas hasta ahora en la leche humana.

2′-Fucosillactosa

Las HMO no son digeribles, por lo que su función no es únicamente alimentar a los bebés. En cambio, el consenso científico es que estas moléculas apoyan el sistema inmunológico, tanto en el intestino como en el resto del cuerpo. Pero los detalles de cómo siguen siendo extremadamente incompletos. “Estamos en la punta del iceberg cuando se trata de comprender su amplia gama de beneficios potenciales”, dijo un portavoz de Nestlé a Chemistry World. Nestlé es un conglomerado multinacional de alimentos y bebidas que fabrica marcas de fórmulas infantiles que incluyen NAN que contiene HMO.

Para que el cuerpo se moleste en producir más de 150 moléculas distintivas de HMO, es razonable suponer que cada una de ellos tiene un propósito biológico único. Para desempaquetar completamente la función biológica de las HMO, los científicos deben estudiar cada compuesto por separado. Sin embargo, la función biológica de solo un puñado de HMO se ha estudiado en detalle, explica Lars Bode, investigador de HMO en la Universidad de California en San Diego en los Estados Unidos. “Incluso para estos, la historia completa sigue siendo difícil de alcanzar”, agrega. Para obtener más información sobre los desafíos de la investigación fundamental de HMO, consulte el recuadro Química del azúcar a continuación.

Química del azúcar

En los aproximadamente 90 años transcurridos desde que se identificaron por primera vez, los científicos han identificado y determinado la estructura de más de 150 oligosacáridos únicos de la leche humana (HMO) en la leche materna. Estos no están presentes en proporciones iguales. “El 50% de la masa de HMO en la leche está representada por menos de 20 estructuras”, explica Steven Townsend, químico y experto en HMO de la Universidad de Vanderbilt en Tennessee, Estados Unidos.

Para estudiar sus funciones biológicas individuales, los científicos necesitan ser capaces de tener en sus manos lo suficiente de cada molécula. Este sigue siendo un reto importante. “La razón principal por la que el funcionamiento de las especies individuales de HMO aún no está claro se debe a la falta de acceso a los compuestos puros en cantidad suficiente”, dice Xi Chen, químico y experto en HMO de la Universidad de California, Davis, EE.

Una mezcla de HMO se puede extraer fácilmente de la leche materna. Pero debido a sus estructuras y propiedades físicas similares, no es posible separar sus más de 150 componentes diferentes, explica Townsend.

Para cualquier HMO destinada a la comercialización, la modificación genética de bacterias o levaduras para permitirles producir las respectivas HMO es la opción más económica. Para fines de investigación a menor escala, la síntesis química o enzimática puede funcionar. Debido a sus estructuras complejas, las HMO pueden ser extremadamente difíciles de sintetizar.

Toda la síntesis se realizará con solo presionar un botón.

El grupo de Townsend utiliza la síntesis química. “Hicimos uno de los compuestos HMO más simples en la leche humana y nos llevó cerca de dos años hacerlo”, explica. En un intento por acelerar las cosas, Alexei Demchenko, un químico de carbohidratos de la Universidad de Saint Louis, Missouri, EE. UU., Se encuentra en las primeras etapas del desarrollo de un sintetizador químico HMO automatizado.

«Nuestro objetivo es sintetizar todas las estructuras centrales de los oligosacáridos de la leche humana», dice Demchenko. Su sintetizador es una plataforma casera construida a partir de un instrumento de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) que normalmente se utiliza para la separación de compuestos. Al comienzo del experimento, el muestreador automático de HPLC se carga con los monosacáridos y reactivos necesarios. «Toda la síntesis se hará con solo pulsar un botón», explica Demchenko. Hasta ahora, su grupo ha completado una síntesis exitosa utilizando su instrumento y actualmente están ajustando el proceso para aumentar el rendimiento producido.

Para la síntesis química de HMO, son las complejas estrategias de protección y desprotección las que causan los mayores cuellos de botella. La síntesis enzimática no tiene este problema, explica Chen. “Con las enzimas, no es necesario proteger nada, simplemente junte las cosas y formarán el enlace que desea siempre que elija la glicosiltransferasa correcta”. Hasta ahora, el grupo de Chen ha sintetizado alrededor de 50 HMO diferentes utilizando enzimas. Todas estas son moléculas con estructuras centrales lineales; Los HMO con estructuras centrales ramificadas todavía la evaden. “Si identificamos una buena beta-1,6-N-acetilglucosaminiltransferasa, entonces, en principio, podemos producir todos los oligosacáridos de la leche humana”, dice. Fermentando el futuro

Las fórmulas infantiles que contienen HMO comenzaron a lanzarse en 2015 y, por razones pragmáticas,la mayoría de las marcas actualmente contienen solo dos de estos oligosacáridos: 2′-FL y lacto-N-neotetraosa. Ambos son fáciles de fabricar en masa utilizando fermentación y han demostrado ser seguros y efectivos en ensayos de crecimiento.

Lacto-N-tetraosa

Pero en los círculos académicos, cierta controversia rodea la adición de 2 ‘-FL a la fórmula, ya que no está universalmente presente en toda la leche materna. “Alrededor del 20% de las mamás no hacen nada de eso”, dice Bode. La preocupación es que la omisión ocasional de la naturaleza de 2′-FL podría no ser por accidente, y que esto podría indicar que no es una molécula que sea beneficiosa para todos los bebés ser alimentados. Todavía hay mucha investigación fundamental que debe hacerse aquí, dice Bode.

La industria, mientras tanto, está avanzando con la adición de HMO a la fórmula, con combinaciones más complejas en el horizonte cercano. La compañía danesa de biociencias Chr. Hansen, por ejemplo, ha desarrollado una mezcla HMO de cinco componentes quecontiene 2′-FL, 3-fucosilactosa, lacto-N-tetraosa, 3′-silillactosa y 6′-silillactosa. Al igual que BASF, Chr. Hansen fabrica ingredientes para fórmula infantil en lugar de fórmula en sí.

“Los resultados de nuestros estudios científicos en bebés muestran que la mezcla de cinco HMO influye positivamente en la digestión al mejorar la consistencia de las heces y la frecuencia de las heces. El patrón de heces se asemeja al de los bebés amamantados”, dice Katja Parschat, jefa de investigación y desarrollo de HMO en Chr. Hansen. Pronto se esperan más datos científicos de un ensayo que utiliza las HMO en concentraciones comparables con la leche materna, agrega.

A medida que el conocimiento de las HMO, tanto de sus estructuras como de sus funciones biológicas, ha florecido, también lo han hecho las aspiraciones de estas moléculas más allá de la fórmula infantil. Ya se venden como suplementos prebióticos para todos los grupos de edad, y los investigadores están comenzando a explorar aplicaciones más amplias para ellos. Consulte el cuadro HMO más allá de la fórmula a continuación para obtener más detalles.

HMO más allá de la fórmula

El papel principal de los oligosacáridos de leche humana (HMO) manufacturados es en la fórmula infantil. Su uso secundario como prebióticos listos para usar para todos los grupos de edad fue quizás un acto de seguimiento inevitable. Pero, como los investigadores están descubriendo ahora, los usos potenciales de estas moléculas biológicamente activas son mucho más vastos de lo que se predijo inicialmente.

Lars Bode, de la Universidad de California, San Diego, Estados Unidos, está liderando la búsqueda para identificar nuevas aplicaciones médicas para las HMO. La principal enfermedad en la que está trabajando es la enterocolitis necrosante, un grave problema gastrointestinal de los recién nacidos que se sabe que afecta a muchos más bebés alimentados con fórmula que sus equivalentes amamantados. Su grupo está desarrollando el uso de laHMO disialyllacto-N-tetraosa como terapéutica para bebés identificados en riesgo de desarrollar la condición.

Las HMO específicas se pueden usar para tratar enfermedades como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares

Bode también es parte de una colaboración de la Universidad de California, San Diego, que desarrolla un diagnóstico en el punto de atención para medir las cantidades de disialyllacto-N-tetraosa en la leche materna. “Si medimos estos oligosacáridos protectores en la propia leche de la madre, o en los productos lácteos de donantes, entonces podemos identificar lotes adecuados para alimentar a un bebé prematuro [en riesgo de desarrollar la enfermedad]”, dice Bode.

Bode y sus colaboradores se encuentran en las primeras etapas de exploración del uso de HMO para tratar y prevenir enfermedades adultas que involucran inflamación crónica. “Hemos demostrado en animales que las HMO específicas se pueden usar para tratar enfermedades como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares”, dice. Pero esto es solo el comienzo, agrega Bode. “A medida que obtengamos una comprensión mecanicista profunda de lo que hacen todos estos oligosacáridos a nivel molecular celular [durante la lactancia], esto nos permitirá desarrollar nuevas terapias basadas en esos componentes para personas de todos los demás grupos de edad, así como para bebés”.

Preparación de proteínas

Mientras que las empresas de fórmula siguen centradas en la composición de carbohidratos como un medio para acercar su leche de fórmula a la producida por la naturaleza, dos empresas de nueva empresa están abordando la humanización de otro componente importante de la leche materna: las proteínas.

TurtleTree, con sede en Singapur, está comenzando con lactoferrina, una proteína que es muy abundante en la leche materna y tiene propiedades antimicrobianas conocidas. La lactoferrina también está presente de forma natural en la leche de vaca, aunque con una estructura sutilmente diferente y en concentraciones significativamente más bajas. La lactoferrina bovina suplementaria extraída de la leche de vaca se ha añadido a las fórmulas infantiles desde la década de 1980.

Somos capaces de recrear las proteínas que se encuentran en la leche materna

TurtleTree utiliza la fermentación de precisión para fabricar lactoferrina. Se “cultiva utilizando microorganismos en un biorreactor”, según Jess Nguyen, gerente de negocios de TurtleTree. “Estas células huésped se multiplican a un ritmo rápido al igual que el proceso de elaboración de la cerveza, utilizando nutrientes de crecimiento de costo relativamente bajo, y secretan la proteína objetivo que luego se purifica y está muy cerca de la proteína de la leche humana”, dice Nguyen.

El lanzamiento de la lactoferrina está planeado para mediados o finales de 2022, dice Nguyen, y agrega que la fabricación está aumentando actualmente y las pruebas científicas están en marcha para la aprobación regulatoria. La lactoferrina bovina también se vende como un suplemento inmunoestimante para adultos, y TurtleTree planea apuntar a este mercado con su producto también.

Helaina, una empresa de nueva creación con sede en Nueva York, Estados Unidos, está buscando producir proteínas idénticas a las humanas para su inclusión en la fórmula infantil. También está utilizando la fermentación de precisión. “Tenemos una plataforma de expresión microbiana que hemos desarrollado internamente”, dice la fundadora de Helaina, Laura Katz. “Podemos recrear las proteínas que se encuentran en la leche humana que son idénticas en secuencia y en modificaciones post-traslacionales similares a las que se encuentran en la leche humana”.

Helaina aún no ha anunciado las proteínas que planea comercializar primero ni ha revelado ningún cronograma para el mercado. Pero, en cuanto a TurtleTree, el plan es mucho más grande que simplemente hacer una proteína humanizada o dos. Eventualmente, Katz quiere que Helaina reproduzca cada componente importante de la leche humana por separado en el laboratorio y luego los mezcle para formar una fórmula de leche humana.

Leche humana cultivada en células

TurtleTree también tiene como objetivo fabricar un producto lácteo humano completo, pero utilizando un conjunto de herramientas muy diferente. El plan es persuadir a las células humanas para que produzcan leche humana en un biorreactor: leche humana cultivada con células.

Podemos hacer leche fuera del cuerpo si podemos hacer crecer las células de la manera correcta.

Otra start-up también está intentando simultáneamente la misma búsqueda. Leila Strickland, cofundadora de Biomilq, dice que soñó con la idea de la leche humana cultivada en células en 2009 mientras luchaba por amamantar a su hijo. Una postdoctorada en biología celular en ese momento, se lanzó a tratar de comprender las razones biológicas de los desafíos que enfrentaba. “Se me ocurrió que podemos hacer leche fuera del cuerpo si podemos hacer crecer las células de la manera correcta”, dice Strickland.

Las células epiteliales mamarias están en el corazón del proceso Biomilq y TurtleTree. En la naturaleza, estas células residen en capas en el tejido mamario donde producen leche bajo instrucciones de mensajeros hormonales. Absorben nutrientes del torrente sanguíneo en un lado de la capa y secretan leche por el otro lado, en módulos de la glándula mamaria. Similar sucede en los biorreactores. Las células se organizan en una capa, los nutrientes se absorben de los medios de cultivo celular debajo de las células y la leche humana fluye por encima.

Strickland tiene claro que la leche producida en los biorreactores no es leche materna. “Nunca reproducirá las mismas cualidades y características de la leche materna”, dice. Sin embargo, su composición es mucho más cercana a la de la leche materna que a la de la fórmula bovina. Solo le faltan dos elementos: anticuerpos (estos son producidos por diferentes tipos de células en el cuerpo) y la oportunidad de transferencia microbiana de la madre al bebé.

De todos modos, si algo más parecido a la leche humana puede eventualmente ser producido en masa, esto anunciaría una nueva era en la alimentación infantil. Por supuesto, quedan muchos obstáculos por saltar antes de que esta idea se convierta en realidad. Tanto Biomilq como TurtleTree admiten que pasarán varios años antes de que la leche humana cultivada en células esté lista para la producción en masa.

Los desafíos significativos que se avecinan incluyen identificar y obtener el mejor tipo de célula, ampliar el proceso de fabricación, obtener la aprobación regulatoria para lo que es un producto muy novedoso y descubrir cómo producir la leche por el mismo precio aproximado que la fórmula bovina.

Es probable que los padres que se alimentan con fórmula continúen dando una cálida bienvenida a una mayor humanización de las fórmulas infantiles, ya sea a través de la adición de HMO, proteínas similares a las humanas o la creación de un negocio casi real cultivado en el laboratorio. Sin embargo, el soporte para estos productos está lejos de ser universal. Se teme que mejores opciones de alimentación con fórmula puedan atraer a más padres a no amamantar, algo que todos los médicos y expertos en salud pública están de acuerdo en que sería perjudicial. Tal consecuencia no deseada es una preocupación válida, pero ¿debería obstaculizar la innovación de la fórmula infantil cuando, según la OMS, solo el 40% de los bebés menores de seis meses de edad son alimentados exclusivamente con leche materna en todo el mundo? Ese es uno de esos enigmas para los que la química no tiene una respuesta fácil.

Nina Notman es una escritora científica con sede en Salisbury, Reino Unido

Actualización 16 Nov 2021: La estructura de lacto- Secorrigió la N-tetraosa