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Las consecuencias del hábito de fumar
El tabaco altera la respuesta inmunitaria incluso años después de dejar de fumar
Publicado en The Conversation el 14 febrero 2024
Autoría: Ignacio J. Molina Pineda de las Infantas, Catedrático de Inmunología, Centro de Investigación Biomédica, Universidad de Granada
Cada vez que entramos en contacto con un patógeno, nuestro sistema inmunitario debe montar una respuesta lo suficientemente rápida, coordinada y efectiva como para conseguir librarnos de la infección. Que lo consiga o no depende de muchos factores: la genética, la edad, el sexo… Pero también de si fumamos o hemos fumado en el pasado.
Según una nueva investigación que acaba de publicar la revista Nature, fumar genera un entorno inflamatorio generalizado que hace que la respuesta inmunitaria resulte poco eficaz cuando sufrimos una infección, que permanece durante años en antiguos fumadores.
Necesitamos un sistema inmunitario rápido y efectivo
En las primeras horas tras la invasión del patógeno, respondemos poniendo en marcha elementos de la inmunidad innata (también llamada inespecífica) que, a pesar de su rapidez, se basa en patrones de respuesta que son parecidos para muchos patógenos. Por tanto, aunque resulta esencial en las primeras fases de la infección, es una respuesta relativamente poco eficaz.
No sucede lo mismo con la posterior respuesta específica, que reconoce de manera selectiva a cada patógeno y es mucho más potente, aunque necesita varios días para alcanzar su máxima intensidad.
Otro aspecto esencial para que ambas respuestas funcionen es que todos los elementos del sistema inmune respondan de manera coordinada y con la intensidad correcta. Una respuesta débil provocará la rápida expansión del patógeno. Y en el polo opuesto, una intensidad excesiva ocasiona también graves problemas al crear un entorno hiperinflamatorio, como sucede en la respuesta frente a la covid-19.
¿Factores genéticos o ambientales?
Sabemos que no todos respondemos de la misma manera frente a una infección. Pero ¿por qué? ¿Cuáles son los factores que condicionan la respuesta? ¿Son genéticos o ambientales?
Tratando de responder a estas preguntas, investigadores franceses pusieron hace años en marcha el proyecto Milieu Intérieur para el que reclutaron una cohorte de 1 000 personas deliberadamente homogéneas desde el punto de vista genético. Analizaron si las respuestas inmunitarias variables eran consecuencia de factores genéticos o bien ambientales, tales como como la edad, el sexo, el índice de masa corporal, infecciones previas, etc.
La respuesta es que la inmunidad innata está, en gran medida, condicionada por factores genéticos, mientras que tanto ellos mismos como otros investigadores encontraron que los factores ambientales, en especial la edad y el sexo, modifican la inmunidad específica.
Confirmado: el tabaco altera la respuesta inmunitaria
El tabaco es un factor ambiental que promueve el desarrollo de muchas patologías pulmonares, exacerbando, entre otras cosas, la inflamación pulmonar y dificultando la respuesta a bacterias. Pero, además, el tabaco está ligado también a otras muchas enfermedades como pueden ser las patologías vasculares o la aparición de ciertos tumores.
Por todo ello, los investigadores del consorcio Milieu Intérieur incluyeron este parámetro en su búsqueda de nuevos factores ambientales que explicasen la variabilidad de la respuesta inmunitaria. Tras obtener células inmunitarias de las 1 000 personas pertenecientes a esta cohorte, las expusieron a diferentes agentes que estimulan la respuesta inespecífica (microbios, hongos o virus) y otros que disparan la respuesta específica. La respuesta que ocasionaba la estimulación con cada uno de los agentes fue medida a través de la liberación de sustancias solubles que las células inmunitarias producen cuando son activadas (citocinas), y que juegan papeles importantes desde el punto de vista clínico.
Los investigadores agruparon las respuestas en función de 136 factores ambientales, y observaron que las infecciones previas por citomegalovirus (infección muy común), el índice de masa corporal y el tabaquismo eran los factores que más se asociaban a una respuesta alterada. Pero, de entre ellos, el tabaco era el factor ambiental más potente y el único que igualaba la influencia de aquellos otros sobre los que no podemos hacer nada, como son la edad y la genética. El tabaco, pues, modificaba sustancialmente tanto la respuesta inmunitaria específica como la inespecífica.
La gran sorpresa
Pero la gran sorpresa se produjo cuando se estudiaron por separado antiguos fumadores y otros que permanecían activos. Así vieron que los parámetros alterados relacionados con la respuesta inespecífica se normalizan poco tiempo después de dejar de fumar, mientras que las alteraciones inducidas en la repuesta específica se mantienen muchos años después de abandonar el tabaco.
Es decir, la condición de antiguo fumador va a comprometer la efectividad de la respuesta inmunitaria durante mucho, mucho tiempo. Un mal recuerdo, sin duda.
¿Cómo se produce el daño a la respuesta inmunitaria?
Pero ¿cómo produce el tabaco esta profunda alteración de la respuesta inmunitaria? Buscando respuestas, los investigadores analizaron los mecanismos de regulación de los genes, es decir, aquellos procesos que determinan que un gen se exprese más o menos. Entre estos mecanismos, hay uno conocido como metilación del ADN.
Típicamente, aunque no siempre, la adición excesiva de grupos metilo al ADN (hipermetilación) provoca la represión de la actividad de ese gen, mientras que el proceso contrario (hipometilación) se asocia generalmente a una expresión vigorosa de ese gen.
Pues bien, lo que los investigadores franceses han descubierto es que algunos genes importantes para la respuesta específica de los fumadores activos se encontraban hipometilados con respecto a los no fumadores. Los antiguos fumadores, por su parte, mostraban un estado intermedio de metilación que dependía de la cantidad y el tiempo durante el que habían fumado.
La conclusión es que los fumadores generan un entorno inflamatorio generalizado que hace que la respuesta inmunitaria resulte poco eficaz cuando sufrimos una infección. Además, podría contribuir a generar autoinmunidad como la que empezamos a observar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad muy frecuente y claramente asociada al tabaco.
¿Y en los tumores?
Pero hay más: este mecanismo podría explicar, al menos en parte, por qué el tabaco es un potentísimo factor de riesgo en muchos tumores distintos a los de pulmón. Una respuesta inmunitaria antitumoral ineficaz podría promover la expansión incontrolada de células tumorales.
También podría ocurrir que la hipometilación afectase a los genes que controlan el ciclo celular y que, a la larga, ocasionase la transformación de las células y la aparición de cáncer.
Sin duda, son buenas razones para dejar de fumar cuanto antes.
Fumar provoca cambios en la respuesta inmunitaria que persisten tras dejarlo
Un equipo del Instituto Pasteur de París ha estudiado los efectos en las defensas de más de 100 factores ambientales en 1.000 personas. Los resultados revelan que el tabaquismo es el que más influye, ya que produce alteraciones en la inmunidad innata, la adaptativa y cambios epigenéticos que se pueden mantener durante décadas.
Por Ana Hernando, publicado en SINC el 14/2/2024
El estudio del Instituto Pasteur demuestra los efectos del tabaquismo en las respuestas de nuestro sistema de defensas.
A los conocidos efectos cancerígenos y otros daños en la salud que produce fumar, una investigación liderada por el Instituto Pasteur ha añadido que el tabaquismo altera el sistema de las defensas humanas y que este cambio persiste mucho tiempo después de abandonar el hábito. Los resultados se han publicado en el último número de Nature.
El equipo, encabezado por Darragh Duffy y Violaine Saint-André, de la institución francesa, ha estudiado los efectos de 136 factores ambientales en la variabilidad de las respuestas inmunitarias en muestras de sangre de 1.000 individuos.
Los autores se fijaron, en concreto, en la secreción de citoquinas, unas proteínas que se liberan cuando el organismo se encuentra con un patógeno y que regulan las reacciones inflamatorias del organismo.
Alteración de las citoquinas
El trabajo forma parte de un esfuerzo por determinar por qué las respuestas inmunitarias varían tanto de una persona a otra. Además del tabaco, el estudio descubrió que tener un mayor índice de masa corporal y haber estado infectado previamente por un virus típicamente benigno (citomegalovirus) también afectan a la respuesta inmunitaria.
Entre los factores ambientales estudiados, el tabaquismo fue el que más influyó en las respuestas inmunitarias. Afecta tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa: la primera es una respuesta general, mientras que la segunda es más especializada y específica de un patógeno.
Si bien los efectos sobre las respuestas inmunitarias innatas fueron transitorios, aquellos sobre la adaptativa persistieron durante muchos años tras dejar el hábito
Si bien las consecuencias sobre las respuestas innatas —como el aumento de inflamación— fueron transitorios y se perdieron al dejar de fumar, aquellos sobre la respuesta adaptativa persistieron durante muchos años tras abandonar el hábito, alterando los niveles de citoquinas liberadas por una infección u otros retos inmunitarios.
Según explica a SINC Violaine Saint-André, primera firmante y coautora del estudio, «las respuestas inmunitarias difieren de un individuo a otro: un mismo estímulo inmunitario puede provocar diversas respuestas. Algunas personas desarrollan síntomas graves, mientras que otras permanecen asintomáticas. Lo constatamos en la infección por SARS-CoV-2 y se debe principalmente a la edad, el sexo y la genética, pero factores ambientales como el estilo de vida también podrían contribuir a esta variabilidad, como demostramos en nuestro estudio».
En concreto, esta bióloga computacional destaca que su investigación prueba que “el tabaquismo tiene efectos a corto plazo sobre la inmunidad innata, con un aumento de los niveles de la citoquina CXCL5 en los fumadores, en comparación con los que no fuman. No identificamos ninguna mediación celular de este mecanismo, sino más bien una asociación con CEACAM6, que es una proteína soluble en sangre implicada en procesos inflamatorios y que se ha propuesto como biomarcador clínico de múltiples cánceres”.
Con respecto a los consecuencias a largo plazo sobre la inmunidad adaptativa, Saint-Andre señala que “se corresponden con un aumento de los niveles de citoquinas IL2 e IL13 en fumadores y exfumadores, en comparación con los que no fuman. Estos niveles se asocian con el número de linfocitos B y linfocitos T reguladores y con cambios epigenéticos”.
De hecho, señala, “observamos que los efectos del tabaquismo sobre los niveles de citoquinas, tras la estimulación de células T, están relacionados con los niveles de metilación del ADN en las proximidades de genes que codifican transactivadores de señales o reguladores del metabolismo”.
Los efectos a largo plazo en la inmunidad adaptativa se corresponden con un aumento del nivel de citoquinas en fumadores y exfumadores. También se asocian con el número de linfocitos B y linfocitos T reguladores Violaine Saint-André, coautora (Instituto Pasteur)
Metilación de genes
Saint-André apunta que constataron “más metilación en los genes de los fumadores actuales y pasados, en comparación con los que no tenían el hábito. Esto está correlacionado con el número de años que las personas fumaron y la cantidad de cigarrillos. Tras abandonar su consumo, la metilación se recupera en torno a esos genes, pero puede tardar varias décadas”, subraya.
Indica que el diseño original del estudio “consistía en que la cohorte tuviera un origen genético homogéneo para detectar al máximo estas asociaciones genéticas y, al restringir la diversidad genética, tener más posibilidades de hallar efectos ambientales”.
La autora comenta a SINC que ahora están realizando una investigación longitudinal a 10 años con la misma cohorte. “Podremos obtener muestras de sangre de 415 de los 1.000 individuos originales una década más tarde y estudiar la evolución de sus respuestas inmunitarias a lo largo del tiempo, en función de los distintos cambios o patologías que hayan experimentado”, puntualiza.
El equipo está reproduciendo el estudio en otros 1.000 individuos de Hong Kong para comparar los resultados entre personas de diferente origen genético y diversos hábitos socioculturales
Además, el equipo está reproduciendo, “en colaboración con la red Pasteur, el estudio en otras 1.000 personas de Hong Kong para comparar los resultados entre personas de diferente origen genético y distintos hábitos socioculturales”, recalca.
En relación con las implicaciones que podría tener su trabajo en salud pública, Violaine Saint-André afirma que el estudio da argumentos sobre los efectos del tabaquismo a largo plazo. “Es un mensaje para que la gente que fume deje de hacerlo lo antes posible. Es una prueba más de los efectos sobre la salud de este hábito y esperamos que ayude a su prevención”, concluye.
Referencia:
D Duffy, V Saint-André et al. “Smoking changes adaptive immunity with persistent effects”. Nature (2023).
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