Los nuevos descubrimientos sobre la obesidad

Obesidad: ¿qué quieren averiguar los investigadores en los próximos años?

La ciencia trabaja en los complejos mecanismos biológicos que gobiernan los distintos tipos de obesidad; buscan desde biomarcadores a nuevos fármacos para un tratamiento integral.

Sonia Moreno Diario Médico 02/02/2025 – 08:52

Por primera vez en mucho tiempo, la obesidad ha dejado de ser un callejón sin salida para acoger la posibilidad de nuevas soluciones. «Hasta ahora, los pacientes vivían con desesperación, sin herramientas que realmente cambiaran su situación, pero hemos pasado de la frustración a la esperanza: ahora podemos ayudarles de verdad», afirma la endocrinóloga Sharona Azriel, secretaria de la Sociedad Española de Obesidad (Seedo).

“Estamos contentos, porque por fin podemos abordar una enfermedad metabólica desde el origen, no desde las complicaciones sino desde la prevención”, apunta el también endocrino Cristóbal Morales, vocal de Seedo. Son solo una muestra de los comentarios de los expertos de la Seedo, la sociedad científica fundada en 1987 para agrupar a los diferentes profesionales implicados la investigación, y el diagnóstico y tratamiento de la obesidad. Exhiben optimismo, y no es para menos. El tratamiento de la obesidad vive un fuerte impulso de mano de los fármacos análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Medicamentos como la semaglutida o la tirzepatida han demostrado su capacidad para lograr pérdidas de peso sostenidas y clínicamente significativas, revolucionando el abordaje terapéutico de una enfermedad mal comprendida desde muchos ángulos, incluido el social, pero también el médico.

Ese éxito ha traído un renovado interés en el estudio de la obesidad, multiplicando la investigación básica y traslacional, así como los ensayos clínicos con nuevas moléculas y una redefinición de las estrategias para controlarla muy ambiciosa, por cuanto abarca múltiples ángulos.

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En esta nueva etapa, la obesidad no se ve como un mero problema de voluntad individual o una simple aritmética de calorías. Es un hecho asumido en la comunidad científica, pero ¿qué se está aprendiendo sobre los actuales fármacos en la obesidad? ¿Cuáles serán sus efectos en las comorbilidades? ¿Qué otros nuevos fármacos van a llegar a corto y medio plazo? ¿Hasta qué punto la genética determina el tipo de obesidad y cómo influye en su control? ¿Y la epigénetica? ¿Se puede modular? ¿Tendremos biomarcadores? Son solo algunas preguntas sobre las que están trabajando los investigadores clínicos y básicos, como se ha puesto de manifiesto en unas recientes jornadas con expertos en obesidad y profesionales de la comunicación, organizadas por Seedo con la colaboración de Lilly y Novo Nordisk, en Cuenca.

Contar los kilos no basta: ¿cómo es el diagnóstico en la ‘era postIMC’?

“El índice de masa corporal (IMC) no es un parámetro adecuado para diagnosticar la obesidad, una enfermedad crónica caracterizada por exceso y/o disfunción del tejido adiposo y no por número de kilos”, explica Andreea Ciudin, vocal y tesorera de Seedo y coordinadora de la Unidad de Tratamiento Integral de la Obesidad del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Vall d’Hebron, en Barcelona. El IMC no va a desaparecer a corto plazo, tal es su arraigo en la clínica. No obstante, como propone un comité de 50 especialistas recientemente en The Lancet Diabetes & Endocrinology, el IMC podrá pasar a un segundo plano frente a medidas más precisas para diagnosticar de forma personalizada la obesidad de obesidad, esa enfermedad metabólica adiposa crónica.

Como recuerda Marta Comas, nutricionista en la Unidad de Tratamiento Integral de la Obesidad del Hospital Universitario Vall d’Hebron y en el Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Quirónsalud Barcelona, cada vez tendrán más cabida pruebas para evaluar la composición corporal; mediante métodos como la determinación de perímetros (cintura, cadera), bioimpedancia eléctrica, ecografía o RM y TC, entre otras herramientas, se puede revelar la proporción de grasa, músculo o agua en las diferentes partes del cuerpo. Todo en aras de que entender no ya si el paciente reduce el número de kilos, sino si experimenta “una ganancia de funcionalidad, lo que repercutirá en la calidad de vida”, destaca Comas.

¿Qué papel tiene la Medicina personalizada?

Las causas de la obesidad son múltiples y se combinan entre sí en diferente proporción en cada paciente: aspectos genéticos; psicológicos;  sociales; medioambientales; factores médicos, como la medicación para otras patologías (por ejemplo, ciertos antidepresivos) influyen en el desarrollo de esta enfermedad.  Por lo tanto, “hay tantas obesidades como personas que la padecen», destaca Ciudin. “Hay varios tipos de obesidad, no se trata de una única enfermedad, sino un conjunto de enfermedades heterogéneas, neuroendocrinas, que finalmente se expresan por acúmulo y/o disfunción de grasa corporal, alteración de la regulación del apetito y el metabolismo, pero con fenotipos y necesidad de abordaje distintos”. Fenotipos como los del intestino hambriento, cerebro hambriento, quemador lento y el emocional, por sintetizar algunos de los principales perfiles que los clínicos reciben cada día en sus consultas.

Eso explicaría, además, que las respuestas a diversos tratamientos que se usan actualmente para la obesidad no sean homogéneas, y encontremos respondedores y ‘no respondedores. “Hasta ahora se pretendía tratar a todo el mundo basándose en la estrategia ‘de talla única’ (one size fits all), en vez de tener en cuenta el tipo de obesidad y elegir el tratamiento más adecuado”, admite Andreea Ciudin, quien advierte de “un cambio radical de paradigma, apostándose ahora por ir hacia una medicina de precisión y el abordaje integral personalizado de las obesidades”.

¿Qué pacientes están más predispuestos a reganar peso?

Una línea clave en la investigación básica y traslacional es la búsqueda de biomarcadores que ayuden a acotar los perfiles de pacientes y su posible evolución. La científica Ana Belén Crujeiras, líder del grupo de Epigenómica en Endocrinología y Nutrición del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS), trabaja en el desarrollo de biomarcadores epigenéticos que permitan predecir la predisposición a ganar peso, la respuesta a tratamientos y el riesgo de reganancia tras la pérdida de peso. “Hemos identificado ya biomarcadores, firmas epigenéticas de la obesidad, que detectamos en leucocitos de sangre periférica y reflejan cambios en el tejido adiposo. Ahora, nuestro objetivo es trasladar esa detección a muestras de saliva para facilitar su uso en entornos clínicos con menos recurso, es lo que nos gustaría conseguir, aunque queda mucho trabajo por delante”.

Además de servir como biomarcadores, Crujeiras explica que “las marcas epigenéticas son dianas terapéuticas, por cuanto los cambios epigenéticos son reversibles, a diferencia del perfil genético, y eso abre la posibilidad de diseñar estrategias de tratamiento personalizadas, ya sea mediante fármacos o intervenciones nutricionales”. De hecho, este grupo ha demostrado cómo la dieta cetogénica hipocalórica puede revertir la huella epigenética; también exploran este tipo de biomarcadores con la dieta atlántica -en el ámbito de la obesidad y en el del envejecimiento saludable- y pronto empezarán a estudiarlos con la tirzepatida.

¿Qué se puede aprender de la resistencia fisiológica a la obesidad?

Luisa María Seoane, vocal de Seedo, coordina el grupo de Fisiopatología Endocrina en el IDIS, una de cuyas líneas de investigación se centra en la conexión entre órganos periféricos y el cerebro, particularmente el papel de las hormonas intestinales en la regulación del apetito. Estas hormonas son la base de la mayoría de los fármacos actuales y las moléculas en desarrollo, para reparar una comunicación disfuncional entre estas y el cerebro que se produce en la obesidad. Y concretamente el grupo de Seona investiga en el papel protector de la lactancia materna. “En un modelo preclínico animal demostramos que prolongar la lactancia materna protege frente a la obesidad en la edad adulta, incluso cuando se consume una dieta hipercalórica y rica en grasas. Para determinar los mecanismos fisiológicos específicos implicados en este efecto protector, mediante técnicas ómicas, identificamos casi 200 genes alterados, solo en el hígado”, expone sobre sus investigaciones. Ahora quieren ampliar el estudio a población infantil, de mano con los pediatras, y los adultos, en particular a las mujeres, teniendo en cuenta si han dado o no lactancia. “El objetivo es encontrar un modelo fisiológico de resistencia a obesidad, a partir del cual podamos diseñar intervenciones farmacológicas y abrir nuevas vías terapéuticas”.

Además de en la obesidad, los grupos de investigación del IDIS trabajan con las comorbilidades. El hígado graso es una de las que se estudian, pero también la conexión con el cáncer. Por ejemplo, una línea de trabajo es determinar si el tumor de mama en personas con obesidad tiene una base molecular diferente que en una persona con normopeso.

Otra comorbilidad importante es la enfermedad renal crónica. Gema Medina, catedrática de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Rey Juan Carlos, en Madrid, apunta que están buscando “biomarcadores que ayuden a predecir qué pacientes con obesidad tienen mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal, ya que actualmente no existen parámetros clínicos claros para anticipar esta evolución”. El grupo de Medina también está interesado en avanzar en la comprensión de la regulación del balance energético y la expansión del tejido adiposo.

¿Qué efecto tiene ‘pardear’ el tejido blanco?

El tejido adiposo se ha erigido como un factor clave en la obesidad, que se manifiesta como un exceso de adiposidad. Sin embargo, la evidencia científica sugiere que no es igual todo el tejido adiposo; existen diferentes tipos (blanco, pardo) y también es importante su localización (visceral, subcutáneo). Las investigaciones actuales exploran nuevas estrategias terapéuticas, como el fomento de la termogénesis mediante procesos de pardeamiento del tejido adiposo; esto implica el paso del tejido blanco al beige, un tipo intermedio que adquiere parte de la capacidad termogénica del tejido graso pardo para aumentar el gasto energético. En sus estudios, el grupo de Seoane ha descrito una proteína hepática que viaja al cerebro y modula la producción de dopamina, activando la termogénesis del tejido adiposo pardo y aumentando así el gasto energético. El fenómeno de pardeamiento (browning) en el tejido adiposo blanco mejora la resistencia a la insulina y reduce la acumulación de lípidos en el hígado.

¿Qué se puede esperar de los fármacos GLP-1 para la obesidad? 

El desarrollo de nuevos fármacos, en concreto de los agonistas del receptor GLP-1, ha abierto una nueva era en el abordaje, al aportar herramientas eficaces para la pérdida de peso y la mejora de la salud general. “Esos fármacos han cambiado la narrativa de la obesidad y han sido la gran revolución en el tratamiento”, declara Sharona Azriel, quien ejerce en el Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Infanta Sofía, Madrid. Pero su efecto no acaba en el control de la obesidad. “Sabemos que cuando conseguimos pérdidas de peso que superan los dos dígitos se observan importantes beneficios en morbimortalidad”.

Hasta ahora, las herramientas disiponibles alcanzaban “pérdidas en torno al 5-8% que, a largo plazo, se traducen en poco impacto clínico”. Pero la nueva farmacopea, y sin dejar de lado la intervención en el estilo de vida –“los fármacos por sí solos no son la solución: sin cambios en los hábitos de vida, no tendrán éxito”– ofrece unos resultados comparables a los alcanzados con determinadas técnicas de cirugía bariátrica. “Incluso, en muchas ocasiones, pueden retrasar la cirugía en aquellos pacientes candidatos”.

Los ensayos con semaglutida 2.4 y tirzepatida muestran que “tienen efectos pleiotrópicos, consiguen mejoras en factores de riesgo cardiometabólico, en inflamación, en la diabetes tipo 2, enfermedad renal, el síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS) e incluso la artrosis de rodilla. Son efectos que en determinados estudios pivotales se han observado de forma independiente a la pérdida de peso”.

La especialista confía en que en los próximos meses conoceremos más datos sobre el efecto de  estos tratamientos el trastorno por dependencia al alcohol; la mejoría en la adicción se relaciona con la modulación del sistema dopaminérgico implicado en la recompensa. “También se está estudiando en depresión y en enfermedades neurodegenerativas, por un potencial efecto neuroprotector, en relación a la reducción de la inflamación cerebral y del estrés oxidativo”. Los estudios ahora en marcha pueden dar lugar a nuevas indicaciones, sin olvidar su potencial utilidad en la esteatosis hepática, y en la obesidad pediátrica, donde también se está investigando

¿Cuándo dejar de tomar estos tratamientos? 

“No tenemos una respuesta”, dice Andreea Ciudin. En gran parte, va a depender del momento en que cada paciente se encontraba cuando inició el tratamiento. “En obesidad, la acumulación de grasa en el organismo puede llevar a un punto de no retorno, en el que la enfermedad se instaura y aunque se trate, no se conseguirá volver al estado anterior a que apareciera. Podríamos establecer una comparación con la EPOC: el daño pulmonar llega a un punto en que no puede revertirse, aun dejando de fumar y con un tratamiento instaurado”, apunta Ciudin, y resalta que “no debemos olvidar que la obesidad es una enfermedad crónica”. Para Cristóbal Morales, “nadie se cuestiona que una persona con DM2 siga siempre un tratamiento, ocurre lo mismo que en la obesidad. Nuestro objetivo es cambiar la vida de los pacientes, actuando de forma personalizada, con un manejo integral y cuanto antes, mejor”.

¿Cómo serán los próximos fármacos que lleguen a la clínica?

Durante este año y el que viene, se conocerán resultados de muchos estudios actualmente en fase 2 ó 3 que analizan moléculas con diferentes mecanismos de acción desarrolladas para llevar aún más lejos los buenos resultados en el manejo de la obesidad.

Cristóbal Morales, responsable de la Unidad Salud Metabólica, Diabetes y Obesidad Hospital Vithas Sevilla, quien está involucrado en ensayos clínicos con 14 nuevas moléculas para la obesidad, remarca que “España lidera a nivel europeo el desarrollo de ensayos clínicos en esta enfermedad”. Para este experto, estamos en una era de coagonistas y triagonistas, que combinan su acción sobre GLP-1 con la de otros péptidos intestinales. “Más allá de la pérdida de peso, que sigue siendo el criterio principal de aprobación para las agencias reguladoras, los nuevos fármacos también se investigan por su impacto en enfermedades asociadas como insuficiencia cardíaca, enfermedad renal, ictus, neurodegeneración o enfermedad metabólica”, recuerda, en la línea de lo expuesto por Azriel.

Entre los coagonistas, se encuentran la ya comercializada tirzepatida (Zepbound), que activa GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1, y nuevos candidatos como maritide o survodutide. También destaca cagrisema -combinación de Wegovy (semaglutida 2.4) con cagrilintida, un análogo de la amilina- y la amicretina, que activa simultáneamente los receptores de GLP-1 y amilina.  Y entre los triagonistas mencionados por Morales, se encuentra retatutride (que actúa sobre GLP-1, GIP y glucagón).

Los resultados recientes reflejan la potencia de estos tratamientos; en concreto, la pasada semana, Novo Nordisk, la compañía fabricante amicretina, hizo públicos datos del ensayo 1b/2a que mostraban que la molécula alcanzaba una pérdida del 22% en 36 semanas.

El futuro farmacológico también se encamina a las nuevas formulaciones, como orforglipron un fármaco no peptídico oral, con un tipo de señalización es diferente a la de los análogos peptídicos del receptor GLP-1, y hacia otros efectos, como el de la potenciación del músculo que prometen los inhibidores de la miostatina, “con los que también tenemos ensayos abiertos en España”.

Con los datos que se están viendo en los nuevos fármacos y en los tratamientos en desarrollo prácticamente “desaparece el concepto de no respondedor”, afirma Morales.

Pero ya sabemos que “un gran poder conlleva una gran responsabilidad”. Y si bien la eficacia de estos fármacos “se demuestra día a día”,  también presentan “desafíos en su manejo”. De ahí, la importancia de que sean administrados por especialistas, siguiendo la ficha técnica, y como subraya Morales, “lejos definitivamente del concepto de obesidad como una condición acompañante. Tenemos que asumir un manejo temprano, integral, preventivo, personalizado y mantenido en el tiempo”.