Avances en una nueva generación de orales basados en incretinas para obesidad

Orforglipron, el primer agonista oral no peptídico del GLP-1, logra reducir el peso hasta un 14,7% sin restringir el horario de bebida y comida.

Los nuevos agonistas orales de GLP-1 serían tratamientos crónicos con un perfil de seguridad similar a los inyectables.

Por Naiara Brocal. Publicado en Diario Médico el – Dom, 25/06/2023 –

Una nueva familia de medicamentos orales para la pérdida de peso basados en las incretinas avanza en el desarrollo clínico. La compañía estadounidense Lilly ha presentado datos de fase II que demuestran la eficacia de orforglipron, el primer agonista oral no peptídico del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), que se está estudiando como tratamiento crónico en pacientes con obesidad o sobrepeso y que no exige restricciones para su toma conjunta con comida y bebida.

Los resultados se presentaron en la 83 Sesiones Científicas de la Asociación Americana de Diabetes, celebradas entre el 23 y el 26 de junio en San Diego (Estados Unidos), y se publicaron simultáneamente en The New England Journal of Medicine.

Hay otros medicamentos similares basados en las incretinas que llevan años mostrando eficacia primero en diabetes y después en obesidad, pero salvo con la excepción de la semaglutida oral, son inyectables.

En este estudio, este fármaco oral una vez al día logró una reducción del peso de hasta el 14,7%, sin necesidad de restringir la dieta ni la ingesta de agua.

El fármaco alcanzó los criterios de valoración primarios y secundarios de eficacia en adultos con obesidad o sobrepeso con al menos una comorbilidad relacionada con el peso, con la excepción de la diabetes tipo 2.

Los participantes presentaban al inicio del estudio un peso medio de 109 kg. A las 26 semanas, orforglipron (12 mg, 24 mg, 36 mg o 45 mg) logró reducciones del peso corporal dependientes de la dosis estadísticamente significativas en todos los casos y de entre el 8,6 % (9,0 kg) hasta el 12,6% (13,3 kg), en comparación con el 2,0% (2,1 kg) del placebo.

Para aquellos que tomaron orforglipron, el peso corporal continuó disminuyendo a las 36 semanas, donde todas las dosis lograron reducciones de peso que oscilaron entre el 9,4% (9,8 kg) y el 14,7% (15,4 kg) en comparación con el 2,3 % (2,4 kg) del placebo.

Su perfil de seguridad fue similar al de otras terapias basadas en incretinas. Los efectos adversos más frecuentes fueron los gastrointestinales, por lo general de leves a moderados, y ocurrieron durante el período de escalado de dosis.

«La obesidad es una epidemia mundial y existe la necesidad de disponer de una variedad de medicamentos y vías de administración eficaces», defiende Sean Wharton, director de la Clínica Médica Wharton, en Ontario (Canadá), en un comunicado difundido por Lilly. «En un estudio de fase II, orforglipron demostró una reducción media del peso de hasta un 14,7%. Estos emocionantes resultados indican que orforglipron puede ser un medicamento oral que se toma una vez al día sin restringir alimentos o agua«.

Ensayo en diabetes tipo II

Durante el congreso se presentaron resultados de un segundo ensayo de fase II que evaluó este medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en comparación con placebo y dulaglutida. En este estudio, publicado simultáneamente en The Lancet, el fármaco también alcanzó sus objetivos de valoración primarios y secundarios.

El fármaco demostró a las 26 semanas reducciones significativas en la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y el peso corporal con un perfil de eventos adversos consistente con otros agonistas del receptor GLP-1.

En ese estudio, la reducción media de la HbA1c (desde un valor basal medio del 8,1%) fue de hasta el 2,1 %, en comparación con el 0,4 % con placebo y el 1,1 % con dulaglutida. Entre el 65% y el 96% de los participantes con orforglipron lograron una hemoglobina glicosilada de menos del 7,0 % a las 26 semanas, frente al 64 % en el grupo de dulaglutida y el 24% en el grupo de placebo.

En cuanto a su efecto como antiobesidad en adultos con diabetes tipo 2 que pesaban de media 100,3 kg, orforglipron (3 mg, 12 mg, 24 mg, 36 mg o 45 mg) consiguió reducciones de peso de hasta 10,1 kg en comparación con los 2,2 kg con placebo y 3,9 kg para dulaglutida.

«Los resultados de este estudio respaldan el desarrollo continuo de orforglipron en la fase III. Esperamos con interés esos resultados y el desarrollo continuo de nuestros activos en desarrollo que exploran tratamientos novedosos para la diabetes tipo 2 y la obesidad», afirma Jeff Emmick. vicepresidente sénior de desarrollo de productos de Lilly.

La compañía ha iniciado programas de desarrollo de fase III con orforglipron en obesidad y el sobrepeso (ensayos ATTAIN) y diabetes tipo 2 (ensayos ACHIEVE).

Más GLP-1 orales

El medicamento de Lilly es el primero pero no el único representante de esta nueva familia de agonistas orales no peptídicos del receptor del GLP-1. Según la consultora Evaluate, está previsto que Pfizer publique también este año datos de fase II de sus GLP-1 orales danuglipron (de administración dos veces al día) y lotiglipron (de toma única diaria, como orforglipron).

Sin embargo, en la carrera por sacar adelante un nuevo antiobesidad oral el proyecto más avanzado es la semaglutida oral. Novo Nordisk anunció a finales de mayo datos de fase III de este medicamento ya aprobado para diabetes. Su punto débil es que debe tomarse con el estómago vacío con una cantidad concreta de agua, una condición que soslayan la nueva generación de GLP-1.

Según estimaciones de Pfizer recogidos por Evaluate, el mercado de GLP-1 podría generar 90.000 millones de dólares para 2030, por lo que habría espacio para varios competidores, orales e inyectables.