Esperanza para mejorar la capacidad cognitiva en personas con síndrome de Down

Una terapia hormonal consigue, en un pequeño grupo de varones adultos con la trisomía, mejoras moderadas en la función cognitiva y un incremento de la conectividad cerebral.

Por el momento, no existe ningún tratamiento eficaz para paliar los problemas cognitivos de las personas con síndrome de Down, aunque es un área en la que trabajan distintos grupos de investigación

Por Cristina G. Lucio. Publicado en Diario Médico el Sáb, 03/09/2022 –

El síndrome de Down es la causa genética más frecuente de discapacidad intelectual. Provocado por una trisomía en el cromosoma 21, una de las manifestaciones clínicas que se asocian con el síndrome es el deterioro en la capacidad cognitiva. Con el envejecimiento, casi el 80% de las personas con esta condición desarrollan síntomas semejantes al Alzheimer.

Por el momento, no existe ningún tratamiento eficaz para paliar los problemas cognitivos de estas personas, aunque es un área en la que trabajan distintos grupos de investigación. Un equipo de científicos de la Universidad de Lille (Francia) y el Hospital Universitario de Lausana (Suiza) ha probado con resultados prometedores la utilidad de una terapia con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en modelos de ratón con síndrome de Down y un pequeño grupo de varones con la trisomía. Según sus datos, la terapia aporta mejoras para la función cognitiva y la conectividad cerebral. Todos los detalles de la investigación se publican en la revista Science.

Los científicos, dirigidos por María Manfredi-Lozano, partieron de hallazgos recientes que muestran que además de desempeñar un papel fundamental en la regulación de la función reproductiva, la GnRH también tiene efectos sobre la cognición al actuar en el hipocampo del cerebro.

Para conocer mejor esta relación, los investigadores estudiaron en primer lugar el mecanismo en modelos de ratón con síndrome de Down. Sus estudios en el laboratorio mostraron que una red de microARN implicados en la producción de la hormona y que se encuentran en el cromosoma 21 no funcionaban correctamente en los modelos estudiados, lo que producía anormalidades en la maduración de las neuronas encargadas de segregar GnRH. Esos fallos, mostraron los experimentos, estaban directamente ligados en los animales con el deterioro cognitivo -y la pérdida progresiva de olfato- característicos del síndrome.

Para dar un paso más en la investigación, los científicos probaron a corregir la segregación deficiente de GnRH en los animales. Para ello, recurrieron a una terapia de administración pulsátil de GnRH que se emplea en pacientes con deficiencia de GnRH, una enfermedad rara que provoca que la pubertad no se produzca de manera espontánea. La terapia imita el ritmo natural de secreción de la hormona. Y su administración se tradujo en una mejora tanto de la función cognitiva como de la capacidad olfativa en los ratones con la trisomía.

Con estos buenos resultados en la mano, los investigadores quisieron comprobar si los mismos beneficios se obtenían en humanos. Pusieron en marcha entonces un ensayo piloto con siete varones con síndrome de Down, cuyas edades oscilaban entre los 20 y los 50 años. A través de una bomba de pequeño tamaño colocada en el brazo, se les administró una dosis subcutánea de GnRH cada dos horas durante seis meses. Tanto antes como después del tratamiento, estas personas se sometieron a test cognitivos y de olfato, así como a pruebas de imagen de sus cerebros.

Según los resultados que publica Science, en seis de los siete varones se produjo una mejora moderada en las habilidades cognitivas. Los beneficios se apreciaron en la atención, la memoria episódica, el razonamiento, una mejor comprensión de instrucciones y en la representación tridimensional. Las pruebas de imagen mostraron asimismo un incremento en las conexiones neuronales. En cambio, no se apreció ninguna mejora en el sentido del olfato.

En sus conclusiones los investigadores subrayan que los datos apuntan a que el tratamiento es eficaz para mejorar la comunicación entre distintas regiones del cerebro implicadas en la cognición, el aprendizaje y la memoria.

«La terapia pulsátil con GnRH supone una esperanza para mejorar los déficits cognitivos en el síndrome de Down, abriendo el camino para llevar a cabo futuros ensayos clínicos», señalan en la revista científica. En un comentario que acompaña a la investigación, Hanne M. Hoffmann, del departamento de Ciencia Animal de la Universidad Estatal de Michigan (EEUU), señala la necesidad de profundizar en el estudio de estos mecanismos, así como sobre su posible utilidad en enfermedades donde también se ha observado alteraciones en la función neuronal de GnRH, como el Alzheimer.

Se necesitan más ensayos para probar su eficacia

Para Mara Dierssen, líder del laboratorio de Neurobiología Celular y de Sistemas y experta en síndrome de Down del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), si bien los resultados de la investigación son «interesantes y prometedores», hay que «ser cautos en anticipar acontecimientos porque se necesitan más ensayos clínicos para demostrar su eficacia clínica real».

«En este momento se están llevando a cabo un número bastante importante de ensayos clínicos para mejorar la cognición en personas con síndrome de Down, algunos de los cuales dieron buenos resultados cuando se probaron en un número reducido de individuos, pero luego fallaron al aumentar el número de participantes. Por lo tanto, debemos tener cuidado de no generar demasiadas expectativas entre las familias», subraya.

Por otro lado, Dierssen aclara que, si finalmente se mostrara su eficacia, esta terapia no se podría utilizar desde las primeras etapas de la niñez, sino que, en todo caso, sería aplicable para el deterioro cognitivo que se produce en la mediana edad. «En principio no parecería conveniente aplicarla en la niñez, a la luz de los resultados que se presentan, ya que las deficiencias se observan más tardíamente y además produciríamos alteraciones en el desarrollo del sistema reproductor».

Pese a que el ensayo clínico piloto sólo se realizó en varones, Dierssen considera plausible su posible empleo en mujeres. «De hecho, los autores muestran deficiencias también en ratones hembra, por lo que tendría sentido. Es cierto que estos tratamientos son complicados en mujeres en edad fértil, porque no puede conseguirse que afecten selectivamente a las regiones relacionadas con la cognición y por lo tanto habría una afectación de los niveles hormonales. Sin embargo, ya existen ensayos clínicos en mujeres con enfermedad de Alzheimer leve-moderada utilizando un agonista de la GnRH, que demostró eficacia en un ensayo clínico de Fase II en mujeres con enfermedad de Alzheimer que además recibieron el inhibidor de la acetilcolinesterasa donepezilo», explica.

Para la experta, «el hallazgo más interesante es el desequilibrio que los autores encuentran en una red compleja de microARN, que regula la expresión de GnRH y la maduración de las neuronas de GnRH. Muchos estudios previos han identificado mecanismos moleculares de los déficits del hipocampo en el síndrome de Down, y algunos también han arrojado resultados positivos en estudios clínicos, pero la investigación se ha centrado principalmente en los genes que codifican proteínas, mientras que ahora sabemos que existen otros elementos reguladores genómicos que también podrían desempeñar un papel en los trastornos cerebrales. Los microARN son una clase de ARN que desempeñan funciones importantes en la regulación de la expresión génica, y varios de ellos están codificados por el cromosoma 21. Por lo tanto, este trabajo sugiere que elementos reguladores, como los microARN, pueden desempeñar un papel en la neuropatología del síndrome de Down», apunta.

El equipo de Dierssen acaba de publicar un trabajo que muestra que la lamivudina, un antirretroviral empleado para controlar el VIH, mejora la capacidad cognitiva de ratones con síndrome de Down.

«Por ahora se trata de una investigación preclínica, pero la ventaja de la lamivudina es que es un fármaco ya aprobado y además está disponible como especialidad farmacéutica genérica por lo que los costes de investigación y desarrollo, aunque no son nulos, son muy inferiores a los de un medicamento que contenga un fármaco de nueva aprobación. Esto quiere decir que muy posiblemente podremos iniciar estudios clínicos en breve», señala Dierssen a través del correo electrónico.

Sobre si cree que el síndrome de Down será una condición tratable a largo plazo, la investigadora opina que, pese a las dificultades que entraña, «los avances en el campo nos hacen ver con optimismo la posibilidad de encontrar un abordaje terapéutico, que muy probablemente conlleve el cambiar la manera de hacer los ensayos clínicos, y utilizar abordajes de medicina de precisión y personalizada, y soluciones de e-health que permitan objetivar de forma más eficaz los efectos de un tratamiento. Por otra parte, hemos de olvidarnos de las ‘píldoras mágicas’ y empezar a incorporar intervenciones multimodales en las que se aborden aspectos como la estimulación cognitiva, la nutrición o el ejercicio físico, además de ensayar fármacos que puedan modular de forma más holística y más compleja la señalización celular en áreas clave», concluye