Mutaciones del SARS-CoV-2: en continua vigilancia

Las más de 12.706 mutaciones del SARS-CoV-2 registradas hasta el momento no generan una preocupación excesiva, pero su control debe ser estricto de cara a las vacunas.

Los virus de ARN, como el SARS-CoV-2, replican y mutan rápidamente.

En 1977, el matrimonio formado por los inmunólogos Peter y Jane Brian Medawar, señalaron que un virus es “simplemente una mala noticia envuelta en proteínas”. Esta repetida definición se hizo realidad a principios del mes diciembre de 2019 cuando China notificaba los primeros casos de una neumonía, en la provincia de Wuhan, de comportamiento y agresividad diferentes al de las anteriormente conocidas. Salía a escena otro virus, un coronavirus diferente a los anteriormente conocidos: el SARS-CoV-2, causante de la covid-19 y de la pandemia que actualmente azota al mundo.

Su primer genoma se obtuvo en Wuhan, a finales de diciembre de 2019. A medida que ha ido infectando y pasando de persona a persona, este coronavirus -al igual que el resto de virus-, replica y muta, un fenómeno que ‘puso en guardia’ a la comunidad científica desde el primer momento. Las secuenciaciones masivas del genoma de este virus, al que compararon con otros, han comprobado que, a medida que pasa de persona a persona y como ocurre con todos los virus de ARN, muta rápidamente.

Las primeras sospechas las lanzaron David Montefiori, de la Universidad de Duke en Durham, Estados Unidos, y Bette Korber, del Laboratorio Nacional de Los Álamos, en México, al detectar una mutación situada en el gen que codifica la proteína de pico o ‘Spike’ y que aparecía una y otra vez en muestras de personas con covid-19: en la posición del aminoácido 614 de la proteína de pico, el aminoácido aspartato (D, en abreviatura bioquímica) estaba siendo reemplazado regularmente por glicina (G). Los virólogos la llamaron mutación D614G y se convirtió rápidamente en el linaje dominante del SARS-CoV-2 en Europa -algunos localizan su origen en España-, afianzándose después en los Estados Unidos, Canadá y Australia.

D614G representaba una “forma más transmisible de SARS-CoV-2”, haciendo saltar las alarmas mundiales ante la posibilidad de que esas mutaciones no sólo fueran más agresivas sino que, además, pusieran en peligro los ensayos que sobre vacunas ya empezaban a desarrollarse.

Observaciones posteriores 

Sin embargo, múltiples estudios de la comunidad científica, como el publicado este mes de noviembre en Science, concluyeron que la mutación de la cepa D614G surgida en Europa es ahora la más frecuente en el mundo, se replica más rápidamente, no es más grave y es más sensible a la acción de anticuerpos, resultados coincidentes con los de Erik Volz, del Imperial College de Londres, y recogidos en Cell, sobre los efectos de esta mutación en la transmisibilidad y patogenicidad: los pacientes infectados con la variante ‘Spike’ 614G, en comparación con la variante 614D, no tienen una mayor mortalidad o gravedad clínica por covid-19, aunque sí se asocia con una carga viral más elevada, facilitando la transmisión, entre personas más jóvenes.

El refuerzo a estos trabajos se produjo el miércoles 25 de noviembre con los datos recogidos hasta el mes de julio de un nuevo trabajo de Nature Communications en el que Lucy Van Dorp y Francois Balloux, del Instituto de Genética del Colegio Universitario de Londres, comprueban que ninguna de las mutaciones actualmente documentadas en el virus SARS-CoV-2 parece aumentar su transmisibilidad en los seres humanos. Se ha analizado el genoma de los virus de más de 46.000 personas con covid-19 de 99 países.

Hasta el momento, se han identificado 12.706 mutaciones en el SARS-CoV-2. Para 398 de las variantes, hay una fuerte evidencia de que se han producido repetidamente y de forma independiente. De ellas, se han centrado en 185 mutaciones que han ocurrido al menos tres veces de forma independiente durante el curso de la pandemia. La mayoría de las mutaciones comunes parecen haber sido inducidas por el sistema inmunológico humano y no ser el resultado de la adaptación del virus a su nuevo huésped.

Hasta el momento, se han identificado 185 mutaciones que han ocurrido, al menos tres veces, de forma independiente durante el curso de la pandemia 

Aunque no se han encontrado pruebas de que ninguna de las mutaciones comunes esté aumentando la transmisibilidad del virus, que la mayoría de éstas son neutrales y que no parecen conferir una mayor infectividad, “debemos permanecer vigilantes y continuar monitorizando las nuevas mutaciones, sobre todo a medida que las vacunas se van extendiendo”, subrayan  los investigadores.

Elisa Pérez Ramírez, viróloga veterinaria del Centro de Investigación de Sanidad Animal (CISA), del Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria (INIA), indica que los virus contienen como material genético ARN o ADN. Los de ARN tienen una tasa de mutación más elevada que los de ADN porque su genoma es más grande. Pero, dentro de estos, los coronavirus, familia a la que pertenece el SARS-CoV-2, “mutan infinitamente menos que otros como el de la gripe, por ejemplo. Aun así, se replica mucho, está infectando a millones de personas en el mundo y, obviamente, van surgiendo mutaciones que no implican, necesariamente, mayor virulencia. Se producen mayoritariamente al azar: le sirven para adaptarse o para replicarse mejor y mantenerse en las siguientes generaciones, pero muchas de ellas no tienen después relevancia biológica”.

Sin cambios mutacionales significativos 

“Es la naturaleza, y en ella no existe la maldad ni la bondad”, recalca Rafael Delgado, jefe del Servicio de Microbiología del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, quien señala que “globalmente, vamos ya para 12 meses de pandemia y, de momento, no se ha identificado en las mutaciones ningún cambio destacable con significado importante en cuanto a pronóstico o a diferente producción de enfermedad”.

A su juicio, la mutación de la que informó Science es una de las múltiples que se producen y se observan diariamente en este virus y que también se está controlando mediante la secuenciación del genoma que permite estudiar la evolución global de la pandemia, conectar unas variantes con otras y saber cómo se ha producido un brote, por ejemplo”.

Esta variante, que ocurre en la proteína ‘Spike’ y que se reportó precozmente, sí parece que podría transmitirse con más facilidad, es más infectiva, pero no más agresiva. “Esta cepa se ha ido haciendo mayoritaria. De hecho, todas las cepas que identificamos ahora en España tienen mayoritariamente este cambio. Estamos intentando confirmar propiedades que pudieran ser diferentes. Y aunque no lo parece, hay que seguirlas con mucha atención, no podemos estar ajenos a ningún cambio significativo. Pero, insisto, llevamos ya casi un año de epidemia, y no hemos detectado, hasta ahora, nada que sugiera que el coronavirus sea más agresivo. Es prácticamente el mismo virus”.

Precisamente, el equipo de Delgado, dentro de un Consorcio Nacional que coordina desde Valencia Iñaki Comas, secuencia cepas de coronavirus que se envían a una base de datos internacional abierta, que cuenta con cientos de miles de secuencias, y en la que se pueden consultar qué secuencias están circulando en todo el mundo.

¿Peligran las vacunas? 

La interferencia de las mutaciones del SARS-CoV-2 en el desarrollo de vacunas, restándoles eficacia, podría ser una de las mayores preocupaciones de los científicos, ya que no hay ninguna indicación de que las vacunas que se están fabricando puedan ser efectivas frente a algunas variantes. “La posibilidad de que haya mutantes de ‘escape’, que la vacuna no cubriría, no es ahora mismo motivo de gran preocupación porque los cambios que han producido todas estas variantes se neutralizarían, prácticamente, por los anticuerpos que generan las personas infectadas. El interés actual en el desarrollo de vacunas es demostrar eficacia, seguridad, formas de producción y distribución”, considera Delgado.

Las variantes actuales del virus no son por ahora una amenaza para las vacunas

A esta hipotética probabilidad se ha adelantado Andrew Pollard, director de Vacunas de la Universidad de Oxford, que ha colaborado con Astra Zeneca en el desarrollo de una de las vacunas, señalando que si el coronavirus mutara “sería relativamente rápido desarrollar una nueva vacuna eficaz partiendo de las ya existentes. Cuestión de días, aunque habría que volver a realizar ensayos y manufacturar un nuevo producto”. En la misma situación estarían Moderna y Pfizer, por ejemplo.

Aunque en el escenario actual no se contempla, tampoco se descarta que fuese necesario vacunarse año tras año, como ocurre con el virus de la gripe. “No se plantea a medio plazo, aunque no es impensable que hubiera que modificar la inmunización, pero tampoco sería nada raro. En este momento, las vacunas que están en desarrollo serán efectivas y protectoras; al menos es lo que se espera para las variantes actuales. Pero hay que pensar que vacunas como la del sarampión o la fiebre amarilla, por ejemplo, no han requerido nunca ninguna modificación”.

Coronavirus: viejos conocidos en el ámbito animal 

Los coronavirus animales son ‘viejos conocidos’ en el ámbito de la veterinaria. Aunque el papel de los animales en la pandemia es actualmente poco relevante, no se puede bajar la guardia porque puede ‘saltar la alarma’, tal y como ha ocurrido en el caso de las granjas de visones positivos en Dinamarca (país en el que las variantes del clúster 5 son las que han hecho saltar las alarmas) y Holanda. En estos momentos, se han sumado otros 6 países europeos y unas 12 granjas en Estados Unidos afectadas. En España hay 37 granjas de visones, de las cuales 31 se encuentran en Galicia, aunque también se registró un brote en Teruel.

El salto entre especies podría, teóricamente, entrañar más oportunidades para promover mutaciones significativas y, por tanto, es un fenómeno que hay que vigilar. “Saltar la barrera de especie implica ciertos cambios en el virus que, ciertamente, pueden verse favorecidos por ciclos de replicación muy intensos, como ocurre en las granjas. Pero, en principio, en las mutaciones que se están detectando en animales no hay ninguna prueba sólida de que aumenten la virulencia ni la transmisibilidad, aunque faltan muchos estudios y detalles específicos porque son fenómenos muy recientes y no están publicadas todas las secuencias”, señala Pérez Ramírez.

Sus declaraciones se asemejan a los últimos datos publicados: todavía no hay pruebas concluyentes de que las mutaciones que afectan a la proteína de la espícula, estrechamente relacionada con la respuesta inmunitaria en el hospedador, afecten a la protección de las futuras vacunas ni supongan una mayor gravedad para las personas.

Para la viróloga, que explica que las mutaciones no son específicas de la especie, el riesgo real -por el que debe prevalecer el principio de precaución- es que “no podemos tener poblaciones de animales que se conviertan en enormes reservorios del virus. Esa es la clave, independientemente de que se produzcan más o menos mutaciones, hecho que tampoco hay que perder de vista, y que en el caso de los visones han sido muy rápidas”.

Los animales son reservorios víricos que deben ser controlados por el riesgo mutacional que no hay que dejar de vigiar 

Dinamarca, primer productor mundial de pieles de visón, tiene 17 millones de visones en granjas -tres veces la población del país- en las que se está replicando el virus de forma masiva.  “Imaginemos que las vacunas funcionan, pero mientras se controla la infección en humanos estamos dejando que el virus se replique de una manera masiva en granjas de visones. La probabilidad de que haya mutaciones aumenta mucho. No podemos asumir ese riesgo”.

El continuo control y vigilancia de la evolución del SARS-CoV-2 mediante secuenciaciones masivas genómicas es, por tanto, esencial para determinar sus posibilidades efectivas de mutación y de evolución. Los equipos de Ana Grande Pérez, de la Sociedad Española de Virología, y de Enrique Viguera, de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular, ambos profesores en la facultad de Ciencias de la Universidad de Málaga, han iniciado un proyecto para estudiar la hipótesis de la estrategia de la mutagénesis letal contra el SARS-CoV-2, analizando las cuasi especies virales con una herramienta que han desarrollado recientemente y que se ejecuta en un supercomputador en la Universidad de Málaga.

Supercomputadoras para estudiar mutagénesis 

“En principio, queremos analizar los espectros de mutantes que se generan en virus de pacientes que hayan tenido la infección por SARS-CoV-2 para ver qué tipo de mutaciones se van produciendo y dónde se van acumulando”, señala Grande, responsable del proyecto, quien añade que con la mutagénesis -un número elevado de mutaciones que el virus no tolera- se intenta que el sistema inmune innato pueda luchar contra él a través de terapia antiviral, inhibidores o péptidos específicos bloqueadores.

Se intenta que el sistema innato luche contra las mutaciones a través de terapia antiviral, inhibidores o péptidos bloqueadores 

Esta estrategia terapéutica de resistencias mutacionales y no preventiva como la de las vacunas, se desarrollará a través de la secuenciación masiva del virus y analizando el espectro de mutantes, resultado de una replicación y selección natural en el hospedador. El programa, que se realizará en colaboración con el Hospital Clínico de Málaga, pretende averiguar, según Grande, “si existe un espectro característico, una especie de ‘huella dactilar’ del virus en cada paciente”, fenómeno que Viguera considera interesante para “intentar concretar si en pacientes con una reactivación o reinfección del virus existe correlación con el espectro de mutantes. La estrategia implicaría al sistema inmune innato y probablemente también al adaptativo”.  Raquel Serrano, Publicado en Diario Médico. Martes 08/12/2020