Las preguntas que quedan por resolver tras 50 años de investigación de la obesidad

Profundizar en el diálogo entre genes y medio ambiente e identificar subtipos de obesidad son algunas de las líneas en las que conviene ahondar para encontrar nuevas respuestas.

En los últimos 50 años se ha aprendido mucho sobre la obesidad.

Covadonga Díaz. Publicado en Diario Médico el – 01/09/2023

Un estudio revela que existen múltiples rutas que conducen a la obesidad, una enfermedad que es ya una pandemia y en cuyo conocimiento se ha avanzado mucho, pero sobre la que existen también múltiples incógnitas. Profundizar en el diálogo entre genes y medio ambiente e identificar subtipos de obesidad son algunas de las líneas en las que conviene ahondar para encontrar nuevas respuestas.

Son algunas de las conclusiones de un artículo de revisión que se publica en la revista Science, donde se da cuenta de lo mucho que los investigadores han aprendido en los últimos 50 años sobre las posibles causas de la obesidad, pero que también pone énfasis en las preguntas para las que aún no se ha encontrado respuesta y trata de determinar cómo orientar el foco para darles solución.

En el artículo se señala que probablemente no se llegará a estas respuestas hasta que exista un enfoque de «genes y medio ambiente», en lugar de una perspectiva de «genes versus medio ambiente», según señalan los investigadores firmantes del artículo, encabezados por John R. Speakman (Laboratorio de Salud Metabólica del Instituto de Tecnología Avanzada de Shenzhen de la Academia China de Ciencias, Universidad de Aberdeen, Instituto de Genética y Biología del Desarrollo de la Academia China de Ciencias, Universidad Médica de China).

Así, los autores de este trabajo realizan un repaso sobre los principales hallazgos con respecto a las variantes genéticas asociadas con el índice de masa corporal y las vías metabólicas que actúan sobre el cerebro y el tracto gastrointestinal y que impactan sobre la sensación de hambre y la deposición de grasa en los diversos tejidos.

También señalan que se han realizado cada vez más investigaciones sobre los cambios en el entorno alimentario y los factores sociales que contribuyen a la obesidad, aunque reconocen que los mecanismos específicos implicados siguen siendo desconocidos. «Dado que las numerosas causas ambientales y genéticas de la obesidad son diversas, existen muchas rutas para llegar a la enfermedad», destacan Speakman y el resto de autores.

Cómo definir los subtipos

Un mensaje destacado del artículo es que resulta muy posible que existan subtipos de obesidad e identificar esos subtipos puede ser clave para determinar una mejor prevención y adoptar tratamientos específicos. Sin embargo, cómo definir esos subtipos es aún un objetivo pendiente de resolver.

Múltiples causas etiopatogénicas

Cristóbal Morales, especialista del servicio de Endocrinología y nutrición del Hospital Vithas y del Hospital Virgen Macarena, en Sevilla, destaca el interés del estudio y la profundidad con la que aborda el panorama de conocimiento sobre la obesidad, «mostrando la complejidad de una enfermedad con múltiples causas etiopatogénicas y a muy distintos niveles, algunas de las cuales aún desconocemos«.

Además pone énfasis en la diferente respuesta de cada organismo y en que «como venimos diciendo existen muchas obesidades, no una sola, y el objetivo es realizar también en este campo una medicina de precisión con un diagnóstico y un tratamiento cada vez más personalizados«, señala Morales.

Combatir el estigma

El artículo «nos invita a tomar conciencia de que estamos ante una pandemia global y a seguir investigando, a la vez que aporta herramientas para combatir el estigma que envuelve la obesidad a través del repaso del amplio abanico de causas que pueden condicionar su aparición y que tienen que ver tanto con factores biológicos, genéticos, psicológicos y sociales, entre otros», indica este experto.

En una línea similar se pronuncia Mar Malagón, catedrática de Biología Celular en la Universidad de Córdoba y subdirectora científica del Instituto Maimónides de Investigación Biomédica (IMIBIC) de la misma ciudad, quien señala que el artículo nos orienta sobre dónde tenemos que mirar para comprender mejor esta compleja enfermedad.

Cómo está distribuida la grasa corporal

Por ejemplo, «desconocemos aún detalles sobre cómo actúan los diferentes mecanismos que intervienen en el control del peso y también sabemos que, aunque éste es un factor importante porque da idea de cuánto tejido adiposo existe, desde luego no es el único porque es igualmente importante saber cómo está distribuida la grasa corporal«.

El artículo hace referencia al conocimiento ya disponible sobre la acción de hormonas como la leptina y su relación con el envío de señales de saciedad al cerebro, «pero sabemos que también sobre este aspecto intervienen otros factores que aún se nos escapan», explica Mar Malagón.

Regulación de la termogénesis y el tejido adiposo marrón

La termogénesis y acción del tejido adiposo marrón es uno de los capítulos que está dando lugar a más conocimiento en los últimos años «pero aún ignoramos muchos aspectos sobre cómo se regula, especialmente en humanos, así como sobre por qué deja de funcionar o se desregula el tejido adiposo cuando se llena de grasa«, precisa esta experta.

Relación con el cerebro

El artículo también da cuenta de la amplia investigación centrada actualmente en el cerebro y su vinculación con la obesidad, con evidencias sobre la relación entre determinadas señales y la ingesta de alimentos, pero también con incógnitas sobre cómo el cerebro procesa toda la información que recibe y da órdenes al organismo, así como sobre la regulación de los mecanismos de recompensa que pueden impulsar a hacernos comer.

Los investigadores hacen referencia igualmente a la importancia de tener en cuenta no solo la cantidad de comida ingerida sino el tipo de nutrientes y la relación entre el mayor consumo de alimentos ultraprocesados y obesidad.

Estos son los últimos avances en obesidad, diabetes e hígado graso

La consultora Evaluate analiza las principales novedades entre las que destacan los compuestos basados en las incretinas, que han irrumpido en las tres enfermedades.

El sueño de curar la diabetes parece un poco más cercano tras los últimos avances.

Naiara Brocal. Madrid.  Diario Médico– Dom, 03/09/2023

El desarrollo de medicamentos para la obesidad altamente eficaces ha devuelto a la farmacología a las páginas de los periódicos generalistas. En otras enfermedades metabólicas, como la diabetes y el hígado graso, también se espera la llegada de compuestos capaces de cambiar su historia natural. Y en todas estas patologías los fármacos basados en las incretinas pueden tener aplicación.

Y es que los fármacos antiobesidad en investigación siguen rompiendo registros en cuanto a su efecto reductor del peso, pero además, los nuevos abordajes comienzan a arrojar evidencias de que es posible revertir el curso de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Asimismo, los últimos ensayos son un balón de oxígeno a la investigación en hígado graso, un área que está siendo especialmente difícil para lograr la comercialización de fármacos.

Las últimas novedades en el tratamiento de todas estas enfermedades se presentaron casi simultáneamente, a finales de junio, en dos grandes citas médicas: por una parte, la ciudad de San Diego acogió la celebración de las 83 Sesiones Científicas de la Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés). Casi al mismo tiempo, en Viena se celebró el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL).

La consultora Evaluate repasa los avances de los medicamentos en investigación más disruptivos que se presentaron a uno y otro lado del Atlántico y compara los últimos resultados con los de proyectos similares de los competidores. Siempre advirtiendo que este tipo de comparaciones entre ensayos siempre son tramposas.

El antiobesidad más potente

Dentro del cada vez más competitivo panorama de I+D en tratamientos basados en incretinas para la obesidad, el agente más potente hasta la fecha parece ser la retatrutida (de Lilly), un agonista triple, de GIP, GLP-1 y glucagón.

Los resultados de fase II presentados en el congreso de la ADA a las 48 semanas en personas sin diabetes mostraron que es capaz de reducir un 22% el peso corporal, lo que superaría el efecto reportado con la tirzepatida (también de Lilly) a las 72 semanas.

Asimismo, según los resultados de un análisis de subgrupos, sería eficaz frente al hígado graso. En esta indicación la farmacéutica Hanmi está desarrollando un fármaco con un mecanismo de acción similar.

Sin embargo, desde la consultora advierten de que la tolerabilidad del fármaco puede ser un problema. Las náuseas y vómitos, que son un efecto de clase de los incretinomiméticos, parecen ser más frecuentes con retatrutida que con tirzepatida o semaglutida (Novo Nordisk).

Asimismo, alertan de que habrá que vigilar otras señales de seguridad para determinar si son o no efectos adversos, como la hiperestesia cutánea o la prolongación del intervalo QT.

Incretinas orales

Tras la alta eficacia demostrada por los medicamentos antiobesidad basados en las incretinas, el siguiente gran hito está siendo el desarrollo de compuestos de este tipo con la gran ventaja de la vía oral.

Durante el congreso de la ADA se dieron a conocer datos preliminares de la fase III con orforglipron, de Lilly, que muestran una pérdida de peso del 12,6% a las 26 semanas. Según Evaluate, se estima que la pérdida de peso alcanzada con el inyectable tirzepatida durante este tiempo se sitúa alrededor del 15%.

Pfizer tiene dos candidatos en fase II de desarrollo clínico pertenecientes a la misma familia de agonistas orales no peptídicos del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). Pero lotiglipron, como orforglipron, se toma una vez al día, y danuglipron dos.

No hay que olvidar que la semaglutida oral (análogo de GLP-1), autorizada en diabetes, ya tiene datos de fase III en obesidad. A diferencia de los anteriores, tiene como limitación que debe tomarse con el estómago vacío con una cantidad concreta de agua.

Curar la diabetes tipo 2…

En el campo de la diabetes la posibilidad de su curación parece un poco más cerca tras los últimos avances presentados en San Diego. Destaca el medicamento BMF-219, de Biomea Fusion, un inhibidor oral de menina potencialmente modificador de la diabetes tipo 2.

El ensayo clínico de fase I/II Covalent-111 publicado este año ya había mostrado reducciones importantes de hemoglobina glicosilada en pacientes con diabetes con el tratamiento diario con este fármaco durante cuatro semanas. Estos pacientes habían sido diagnosticados al menos 15 años antes y presentaban un control glucémico subóptimo pese al tratamiento con hasta tres antidiabéticos.

Los nuevos datos de este ensayo presentados en el congreso de la ADA a las 12 semanas mostraron que el control glucémico se mantuvo, pese a que los participantes no habían recibido nuevas dosis del fármaco desde la semana 4.

La compañía, que planea investigar este compuesto en diabetes tipo 1, atribuye este efecto a que el fármaco sería capaz de regenerar las células beta pancreáticas a través de la inhibición de la menina, que actúa como freno en su recuperación.

Sin embargo, desde Evaluate advierten de que todavía es pronto para extraer conclusiones con respecto a la capacidad no ya de curar, sino de modificar el curso de la enfermedad, dado el escaso tamaño muestral de la fase II (24 pacientes).

… y la tipo 1

Otras farmacéuticas que aspiran a curar la diabetes son Vertex y Sernova con sus aproximaciones de terapia celular. Ambas anunciaron avances en la ADA con sus candidatos conducentes a conseguir que pacientes con diabetes tipo 1 dejen de depender de la insulina.

Los resultados más llamativos fueron los de Vertex, con VX-880, que presentó resultados de un ensayo en 6 pacientes, de los que solo 2 fueron seguidos durante un año o más y habían dejado de ser insulinodependientes.

¿Primer medicamento para hígado graso?

En julio Madrigal Pharmaceuticals informó que la FDA tenía en su poder los datos necesarios para la evaluación de su solicitud de autorización acelerada sobre su medicamento resmetirom, un agonista de los receptores beta de la hormona tiroidea para esteatohepatitis no alcohólica.

La compañía anunció en diciembre que su ensayo de fase III Maestro-Nash alcanzó los criterios de mejora histológica hepática propuestos por la FDA para predecir beneficio clínico en cuanto a reducción de la inflamación y la fibrosis.

Los nuevos datos de este ensayo presentados en el EASL 2023 muestran mejorías en el hígado en cuanto a grasa, rigidez, enzimas y volumen, así como volumen del  bazo y control de múltiples parámetros lipídico.

En agosto de 2022 la compañía inició el ensayo de fase III Maestro-Nash Outcomes en pacientes con cirrosis, que de ser positivos permitirían respaldar la aprobación total del fármaco y una indicación aparte en cirrosis.

Más incretinas

Durante el congreso de Viena se presentó un ensayo de fase II según el cual el agonista de GLP-1 y glucagón, efinopegdutida, de MSD, de administración subcutánea semanal, superó a la semaglutida de Novo Nordisk en la reducción de grasa hepática en enfermedad de hígado graso no alcohólica.

Pero la consultora advierte de que el estudio utilizó una dosis baja de este GLP-1 (1 mg semanal). De hecho, la compañía danesa está desarrollando la semaglutida en un fase III con la dosis semanal de 2,4 mg, la misma que la autorizada para obesidad.

Otro agonista de GLP-1 y glucagón semanal, la pemvidutida, de Altimmune, también obtuvo resultados positivos de fase I en enfermedad de hígado graso no alcohólica. Todas las dosis evaluadas mostraron una reducción estadísticamente significativa de la grasa hepática en comparación con el placebo.

Pero para Evaluate lo más interesante son los buenos resultados de seguridad en este ensayo, mientras que la misma molécula, en un estudio en obesidad, registró una alta tasa de efectos adversos.

Hacia la inyección mensual

Otra familia de medicamentos en desarrollo para hígado graso de administración subcutánea son los análogos de FGF21. 89Bio presentó en el congreso de la EASL datos de la pegozafermina en esteatohepatitis no alcohólica, que según la consultora no añaden mucho a lo comunicado por la compañía en marzo.

La pegozafermina sale mejor parada que la efruxifermina, de Akero, cuando se comparan los datos de fase II de lo ensayos frente a la esteatohepatitis no alcohólica y la fibrosis hepática.

La tercera molécula de la misma familia es BOS-580, de Boston. Esta compañía todavía no ha presentado datos de eficacia clínica, solo resultados en biomarcadores, incluida la fracción de grasa del hígado y los niveles de ALT. Sin embargo, Evaluate expone que destacan respecto a los otros compuestos y hacen prever un efecto clínico más potente.

Además otro punto fuerte sería la frecuencia de dosificación. La efruxifermina se administra semanalmente, y la pegozafermina se está desarrollando con una administración semanal o quincenal. BOS-580 requeriría una inyección cada dos semanas o una vez al mes.

La semaglutida elimina la necesidad de insulina en pacientes con diabetes tipo 1

Un pequeño estudio demuestra que permite evitar la prandial y, en la mayoría de casos, la basal, si se inicia el GLP-1 en los tres primeros meses tras el diagnóstico.
En el estudio la monitorización continua de la glucosa demostró que los pacientes podían reducir o eliminar la insulina.

Por Naiara Brocal. Publicado en Diario Médico el – Jue, 07/09/2023 –

El agonista del GLP-1 semaglutida, autorizado en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad, permite reducir de forma notable e incluso eliminar por completo la necesidad de insulina en pacientes con diabetes tipo 1 de reciente diagnóstico. Así lo muestran los resultados de un pequeño estudio publicados en una carta dirigida al editor de la revista The New England Journal of Medicine.

El equipo de Paresh Dandona, de Universidad Estatal de Nueva York en Búfalo (Estados Unidos), explica que llevó a cabo su investigación con el fármaco comercializado por Novo Nordisk como Ozempic, Wegovy y Rybelsus en diez pacientes de entre 21 y 39 años. Todos recibían el tratamiento estándar con insulina basal y prandial y presentaban un nivel medio de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en el momento del diagnóstico de 11,7.

Los pacientes comenzaron el tratamiento con semaglutida dentro de los tres primeros meses tras el diagnóstico, primero con una dosis baja de 0,125 mg a la semana para vigilar efectos secundarios y evitar hipoglucemias. Posteriormente se fue aumentando la dosis de semaglutida hasta un máximo de 0,5 mg mientras se reducía la insulina prandial en consonancia con los valores de la monitorización continua de la glucosa.

Así, a los tres meses, todos los pacientes dejaron de recibir insulina en bolo. Pero además, a los seis meses, siete de estos diez pacientes prescindieron también de la insulina basal. Las dosis se mantuvieron hasta el final del seguimiento a los doce meses. La HbA1c media de los pacientes cayó a 5,9 a los seis meses y a 5,7 a los 12.

Si bien, según explican los autores en su carta, durante el periodo de aumento de dosis de semaglutida se registraron hipoglucemias leves, tras la estabilización de las dosis no se registraron más episodios de este tipo, ni de cetoacidosis diabética u otros efectos secundarios graves.

Hipótesis

Se sabe que la mayoría de diabéticos tipo 1 de nueva aparición presentan una reserva sustancial de células beta intactas, que llega hasta el 50% en el momento del diagnóstico. «Esto nos permitió plantear la hipótesis de que la semaglutida, que actúa mediante la estimulación de la secreción de insulina de la célula beta, podría potencialmente reemplazar la administración de insulina prandial», apunta Dandona en un comunicado difundido por la universidad.

Dandona lleva más de una década investigando la posible utilidad de los medicamentos para diabetes tipo 2 en la tipo 1. Ya en 2011 publicó un estudio en el que apuntaba que la liraglutida, otro agonista del GLP-1, podría podría funcionar en diabetes tipo 1.

Los nuevos resultados de la semaglutida «indudablemente nos sorprendieron  nuestros hallazgos y también nos entusiasmaron mucho», observa Dandona. «Si se confirman en estudios más amplios y con períodos de seguimiento prolongados, posiblemente podría ser el cambio más dramático en el tratamiento de la diabetes tipo 1 desde el descubrimiento de la insulina en 1921«, señala el investigador.