Lo que la onda Omicron está revelando sobre la inmunidad humana

Los inmunólogos han corrido para descubrir cómo protegerse contra múltiples variantes del SARS-CoV-2. Su investigación ha arrojado una gran cantidad de ideas y algunas sorpresas.

• Por Cassandra Willyard, publicado en Nature el 02-02-2022

Nadie anticipó la rapidez con la que Omicron barrería el mundo. Aunque el aumento de la variante está comenzando a disminuir en muchos países, el número de casos en todo el mundo sigue en aumento. La última semana completa de enero vio alrededor de 23 millones de nuevos casos confirmados; los picos anteriores alcanzaron un máximo de alrededor de 5 millones por semana. Los asediados funcionarios de salud pública todavía están luchando para reducir la propagación del virus para que las personas con COVID-19 no abrumen a los hospitales.

Omicron también presentó a los inmunólogos un nuevo y urgente rompecabezas. Los datos iniciales sugieren que las vacunas existentes, diseñadas en torno al SARS-CoV-2 original, no proporcionan mucha protección contra la infección con la variante, incluso si parecen reducir el riesgo de hospitalización o muerte. La protección proporcionada por dos dosis de una vacuna de ARN mensajero cae a menos del 40% solo unos meses después de la segunda dosis.1^,2. Pero una tercera dosis de “refuerzo” parece ayudar. Un informe encontró alrededor del 60-70% de protección contra la infección a las dos semanas después de una tercera inyección.1, y la protección contra enfermedades graves parece fuerte2.

“Esto es muy emocionante”, dice Mark Slifka, inmunólogo de la Universidad de Salud y Ciencia de Oregón en Portland. También es un poco sorprendente. ¿Por qué un tercer encuentro con una vacuna dirigida a la proteína espiga del virus original, que utiliza para ingresar a las células, funcionaría contra esta variante, que tiene más de 30 mutaciones en el pico?

La capacidad del sistema inmunológico humano para recordar infecciones pasadas es una de sus características distintivas, pero no se garantiza una respuesta duradera. Algunas infecciones e inmunizaciones provocan protección de por vida, pero para otros, la respuesta es modesta y requiere recordatorios regulares en forma de vacunas de refuerzo o vacunas nuevas y reformuladas. COVID-19 ha obligado al mundo a explorar las complejidades de este fenómeno biológico complejo y crucial. “Es un experimento natural increíble”, dice Donna Farber, inmunóloga de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York. “Es solo esta increíble oportunidad de observar las respuestas inmunes humanas en tiempo real”.

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Con alrededor de diez mil millones de inyecciones de una docena de vacunas COVID-19 ya en los brazos de las personas, y cinco variantes preocupantes que pulsan en todo el mundo, los científicos están luchando para responder preguntas clave. ¿Durante cuánto tiempo protegerá la vacunación a las personas? ¿Cómo será esa protección? Y, por supuesto, ¿cómo le irá a una vacuna desarrollada contra el SARS-CoV-2 original contra otras variantes, como Omicron?

“Estamos justo al comienzo de una ola de descubrimientos”, dice John Wherry, inmunólogo de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. Lo que surja será crucial no solo para combatir el COVID-19, sino también para comprender algunas de las características más fundamentales de la memoria inmune.

Hacer que los recuerdos duren

El sistema inmunológico entra en acción poco después de que un patógeno ingresa al cuerpo. Pero puede tomar varios días para que las células especializadas que se dirigen a virus y bacterias se unan a la batalla. Estas células B y T trabajan para erradicar la infección; después de que termina la pelea, recuerdan al intruso.

Las células B “son las primeras en responder”, dice Ali Ellebedy, inmunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Missouri. Durante una primera exposición a un patógeno, las células B que se activan se dividen rápidamente y se diferencian en células plasmáticas que producen proteínas llamadas anticuerpos. Los anticuerpos pueden marcar a intrusos sospechosos para su destrucción, y algunos podrían unirse a una parte de un patógeno que le impide infectar las células por completo. Estos son los anticuerpos ‘neutralizantes’. “Son lo único que realmente puede darle inmunidad esterilizante”, dice Shane Crotty, inmunólogo del Instituto de Inmunología La Jolla en California. Es por eso que los investigadores suelen utilizar la presencia de estos anticuerpos como un sustituto de la protección inmune.

Para septiembre de 2020, un puñado de estudios3^,4 informaron que los niveles de anticuerpos neutralizantes estaban disminuyendo en las personas que se habían recuperado de COVID-19. Algunos expertos expresaron su alarma de que la inmunidad al SARS-CoV-2 podría ser fugaz.

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Los inmunólogos, sin embargo, no se sorprendieron. Se supone que los anticuerpos disminuyen después de una infección. Las células B de corta duración que producen anticuerpos de inmediato mueren rápidamente. “Esto es algo que hemos sabido desde siempre”, dice Rafi Ahmed, inmunólogo y director del Centro de Vacunas Emory de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia.

Lo que importa es si el cuerpo produce células B de larga vida que pueden atacar al patógeno si reaparece. Estas células generalmente se desarrollan dentro de estructuras llamadas centros germinales, que surgen en los ganglios linfáticos durante una infección y sirven como una especie de campo de entrenamiento de células B. Allí, las células se multiplican y adquieren mutaciones. Solo sobreviven aquellos que producen los mejores anticuerpos, los que se adhieren de manera más segura a la superficie del virus. Es “casi un proceso de aventado”, dice Ellebedy.

Dentro de un mes más o menos, algunas de las células que producen estos superaglutinantes se convierten en células B de memoria que circulan en la sangre (ver ‘Memoria de células B’). No producen anticuerpos, pero si se encuentran con el virus o sus proteínas, pueden dividirse rápidamente y convertirse en células plasmáticas que sí lo hacen. El resto se convierten en células plasmáticas de larga vida que residen principalmente en la médula ósea y secretan un flujo pequeño pero constante de anticuerpos de alta calidad. “Esas células básicamente viven con nosotros por el resto de nuestras vidas”, dice Ellebedy.

Una caída en los niveles de anticuerpos después de la infección es normal. Lo que los inmunólogos realmente quieren saber es dónde, o si, se detendrá la disminución. En abril de 2020, Ahmed y su equipo comenzaron a estudiar a las personas que se habían recuperado de COVID-19. Los científicos encontraron que los niveles de anticuerpos de esas personas disminuyeron rápidamente durante los primeros dos o tres meses después de la infección. Pero luego, después de unos cuatro meses, los investigadores vieron que la curva comenzaba a aplanarse. Han publicado resultados en los primeros ocho meses5, pero ahora tienen datos de hasta 450 días, y Ahmed se siente alentado por lo que ven. Hasta ahora, “mirando la forma de la curva, se ve bastante bien”, dice. “Es realmente bastante estable”.

La respuesta inmune después de la vacunación imita más o menos lo que sucede después de la infección, con una diferencia importante. En una infección por SARS-CoV-2, el sistema inmunitario ve todo el virus. Las vacunas más efectivas, sin embargo, están utilizando solo una proteína viral para provocar una respuesta: el pico. Y aún no está claro si los niveles de anticuerpos también se estabilizarán después de la vacunación. Wherry y sus colegas analizaron las respuestas inmunes en 61 personas durante 6 meses después de su primera inyección, encontrando que los niveles de anticuerpos alcanzaron su punto máximo aproximadamente una semana después de la segunda inyección y luego cayeron rápidamente durante un par de meses. Después de eso, disminuyeron más lentamente.6.

Las células inmunes ‘asesinas’ aún reconocen la variante de Omicron

Con esa disminución vino una caída en la protección. Las inyecciones, que se hicieron ampliamente disponibles en algunos países ya en diciembre de 2020, mostraron una efectividad impresionante inicialmente. Pero para julio de 2021, comenzaron a surgir informes de infecciones irruptivas. Los datos de Israel, que había lanzado una agresiva campaña de vacunación utilizando la vacuna de ARNm de Pfizer-BioNTech, sugirieron que la protección de esta vacuna contra la infección se redujo del 95% a solo el 39% en el transcurso de 5 meses (ver go.nature.com/3hjdxtn; en hebreo e inglés).

Esos números hacen que parezca que la vacuna se está tambaleando. Y los investigadores han visto que, con el tiempo, pierde su capacidad de mantener a raya la infección. Pero las vacunas han conservado su capacidad para prevenir enfermedades graves. La protección contra la infección puede estar disminuyendo, pero la protección contra la hospitalización parece estar manteniéndose. “Probablemente tendrás inmunidad protectora durante años”, dice Crotty.

Las celdas nos salvarán

La memoria inmune depende de algo más que anticuerpos. Incluso cuando los niveles de anticuerpos disminuyen, las células B de memoria pueden reconocer un invasor de retorno, dividirse y comenzar rápidamente a producir anticuerpos para combatirlo. Y la respuesta de las células B de la memoria mejora con el tiempo, al menos a corto plazo. Seis meses después de la vacunación, los individuos en el estudio de Wherry6 tenían un número elevado de células B de memoria que respondían no solo al SARS-CoV-2 original, sino también a otras tres variantes de preocupación.

Y luego están las células T, el tercer pilar de la memoria inmune. Al entrar en contacto con un antígeno, estos se multiplican en un grupo de células efectoras que actúan para eliminar la infección. Las células T asesinas se dividen rápidamente para asesinar a las células infectadas, y varios tipos de células T auxiliares secretan señales químicas que estimulan otras partes del sistema inmunológico, incluidas las células B. Después de que la amenaza ha pasado, algunas de estas células persisten como células T de memoria (ver ‘Memoria de células T’).

Algunas personas pueden portar células T de memoria de infecciones pasadas por coronavirus, como las que causan resfriados comunes, que pueden reconocer el SARS-CoV-2. Estas células podrían ayudar a combatir la infección, o incluso detenerla por completo. Un estudio7 encontró que los trabajadores de la salud que estuvieron expuestos al SARS-CoV-2 pero nunca dieron positivo tenían signos sutiles de una respuesta a la infección. Los investigadores plantean la hipótesis de que las células T de reacción cruzada cierran la infección antes de que pueda afianzarse. “Estas personas tenían una infección en una especie de sentido más laxo de la palabra”, dice Mala Maini, inmunóloga del University College de Londres que dirigió el estudio. Pero “probablemente no haya mucho virus alrededor porque se está cerrando muy rápidamente”.

Esta idea sigue siendo controvertida, y el fenómeno podría ser raro. Las células de memoria generalmente no pueden bloquear la infección de la manera en que los anticuerpos neutralizantes pueden, pero no necesariamente lo necesitan. Con COVID-19, la infección ocurre rápidamente, pero toma un poco de tiempo causar una enfermedad grave. Eso le da a las células T de memoria algo de tiempo para hacer su trabajo. Cuando se vuelven a exponer a un virus o refuerzo, estas células se activarán a toda marcha, “proliferando como locas”, dice Crotty. “En un período de 24 horas, puede obtener un aumento de diez veces en el número de células T de memoria”. Eso probablemente no sea lo suficientemente rápido como para tener un gran efecto en enfermarse, agrega. Pero podría ser lo suficientemente rápido como para evitar la hospitalización.

La inmunidad a la vacuna COVID está disminuyendo, ¿cuánto importa eso?

Y es mucho más difícil para el virus encontrar una manera de evitar la respuesta de las células T. Esto se debe a que las células T en un individuo reconocen diferentes partes del virus que las células T en otro individuo. Por lo tanto, un virus podría mutar para escapar de la respuesta de células T de una persona, pero no de otra. “Escapar no tiene sentido a nivel de la población”, dice Crotty. Además, las células T pueden ver partes del virus (o la proteína espiga) que los anticuerpos no pueden, incluidas las piezas que tienen menos probabilidades de mutar.

Varios estudios han encontrado que las personas que habían sido vacunadas o habían sido infectadas con SARS-CoV-2 tenían aproximadamente la misma respuesta de células T a Omicron que a la variante Delta, a pesar del gran número de mutaciones.8^,9. Las observaciones de la propagación de Omicron también sugieren que esto es así. Una respuesta de células T posiblemente también esté ayudando a impulsar el fenómeno conocido como “desacoplamiento”. En áreas con mayor inmunidad debido a infecciones pasadas o vacunación, el número de casos de Omicron ha aumentado rápidamente, pero el número de hospitalizaciones y muertes ha aumentado mucho más lentamente.

Evolución de la inmunidad

Una vacuna perfecta induciría una respuesta inmune que no solo es duradera, sino también lo suficientemente amplia como para proteger contra el virus a medida que muta y evoluciona. Con Omicron furioso, parece que las vacunas han perdido algo de terreno. Pero el sistema inmunológico todavía tiene una serie de trucos para lidiar con los virus que siguen cambiando.

Uno de esos trucos ocurre dentro de los centros germinales. Allí, el entrenamiento de células B no solo mejora la forma en que los anticuerpos se unen a su objetivo original; también puede aumentar el número de sitios de enlace que reconocen, aumentando las probabilidades de que puedan identificar una variante.

“Indirectamente, todo el éxito de la vacunación depende de cuán robusto sea el centro germinal”, dice Ellebedy. Dogma sugiere que sin el centro germinal, “no tenemos memoria”.

Pero eso podría no ser del todo cierto. El sistema inmunológico tiene “una bolsa de otras vías” que son más matizadas y menos estudiadas, dice Stephanie Eisenbarth, directora del Centro de Inmunobiología Humana de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern en Chicago, Illinois. La investigación de Eisenbarth y sus colegas muestra que incluso los ratones que carecen de la capacidad de hacer centros germinales pueden generar células plasmáticas de larga vida.10. La forma en que surgen estas células no está del todo clara, pero al igual que las células plasmáticas que atraviesan el centro germinal, estas parecen unirse estrechamente a sus objetivos.

Los datos emergentes sugieren que Omicron es, sin embargo, capaz de eludir en gran medida los anticuerpos generados por infecciones o vacunas pasadas. Pfizer informó una caída de 25 veces en la neutralización de Omicron (en comparación con el SARS-CoV-2 original) en personas que habían recibido dos dosis de vacuna. Por qué un refuerzo de tercera dosis podría traer de vuelta la protección no está del todo claro.

Es posible que una tercera inyección simplemente aumente todos los niveles de anticuerpos por igual, incluida la pequeña proporción que puede reconocer piezas de la proteína espiga de Omicron que no han cambiado. “Ya sabemos por algunos de los datos publicados por las compañías que los anticuerpos se potencian de manera muy, muy eficiente”, dice Wherry. Pero parece probable que un tercer disparo en realidad aumente la amplitud de la respuesta.

En un estudio11, los investigadores evaluaron la sangre de personas que habían recibido vacunas de Moderna, Pfizer-BioNTech o Johnson & Johnson para evaluar qué tan bien sus anticuerpos neutralizaron un virus que contenía proteína espiga de las variantes del SARS-CoV-2. La sangre de las personas que recibieron una o dos dosis tenía poca capacidad para neutralizar Omicron. Pero la sangre de las personas que habían recibido una dosis de refuerzo de una vacuna de ARNm luchó contra la variante de manera efectiva. Su capacidad de neutralización contra Omicron era solo de cuatro a seis veces menor que contra la cepa original.

Las personas que han recibido dos dosis de la vacuna tienen células B de memoria que pueden unirse a Omicron12. Es posible que una tercera inyección haga que estas células de memoria se conviertan en células productoras de anticuerpos. “Uno de los principales trabajos de las células B de memoria es ser una biblioteca de conjeturas del sistema inmunológico sobre cómo puede ser una variante”, dice Crotty.

Wherry ofrece otra posibilidad. El refuerzo podría estar desencadenando la formación de centros germinales, desencadenando otra cascada de mutaciones entre las células B. “Esa es una de las cosas que vamos a estar observando cuidadosamente”, dice.

Cómo COVID desbloqueó el poder de las vacunas de ARN

Slifka postula que la primera dosis de la vacuna genera anticuerpos que se unen bien a las características de la proteína espiga que son fácilmente accesibles. Cuando llegan las dosis posteriores, los anticuerpos existentes recubren rápidamente esas características accesibles, dejando objetivos menos accesibles disponibles para que las células B se adhieran a ellos.

Las buenas noticias sobre los refuerzos, sin embargo, vienen con una advertencia. No está claro cuánto tiempo durará la protección de refuerzo. Los datos del Reino Unido sugieren que podría disminuir rápidamente13. Tres dosis de la vacuna de Pfizer-BioNTech proporcionaron inicialmente una protección del 70%. Pero a las 10 semanas, la protección contra la infección se había reducido al 45%. Y los informes que surgen de Israel sugieren que un refuerzo de cuarta dosis no parece elevar la protección de manera efectiva. Esto sugiere que el mejor próximo movimiento podría ser desarrollar inyecciones de refuerzo específicas de Omicron.

Pfizer y Moderna ya están trabajando en versiones de ARNm de tales jabs. En enero, el presidente ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla, dijo que una vacuna específica de Omicron debería estar lista para lanzarse en marzo. Para entonces, sin embargo, muchos ya habrán sido infectados con la variante y habrán ganado cierta inmunidad de esa manera. Pfizer también está trabajando en una toma que incluiría tanto el pico original como uno de Omicron. El objetivo final, por supuesto, es desarrollar un jab que proporcione inmunidad duradera sin múltiples refuerzos.

El ingrediente mágico

El SARS-CoV-2 podría proporcionar otras oportunidades para aprender a mejorar la vacunación. En 2019, Slifka y su colega Ian Amanna publicaron una revisión.14 observar diferentes tipos de vacunas y buscar patrones que puedan ayudar a predecir por qué algunas inducen inmunidad duradera y otras no.

De los tipos de vacunas que analizaron, la protección más duradera tendía a provenir de las vacunas de virus vivos. Estos consisten en patógenos que han sido alterados para que no puedan causar enfermedades. Debido a que imitan tan bien la infección real, tienden a provocar una respuesta duradera. Pero aquellos que contenían virus enteros inactivados o trozos de proteína viral también provocaban buena memoria. Lo que parece importar, dice Slifka, es la cantidad de tiempo que el antígeno permanece. “No tienes que estar infectado crónicamente”, dice, “pero tiene que mantener la estimulación del sistema inmunológico durante un cierto período de tiempo”.

Slifka y Amanna no incluyeron vacunas de ARNm en el documento, la tecnología no era de uso común, pero estas parecen ajustarse a la tendencia. Para las vacunas de ARNm, el antígeno es producido por las células del cuerpo (a partir de una plantilla de ARNm). Se mantiene por solo unas pocas semanas. Y la evidencia hasta ahora sugiere que la inmunidad también podría ser transitoria. Pero las vacunas de ARN que tienen la capacidad de replicarse en el cuerpo podrían provocar una inmunidad más duradera.

La carrera para fabricar vacunas contra un peligroso virus respiratorio

El SARS-CoV-2 ha proporcionado a los científicos una gran cantidad de vacunas para observar y comparar en el contexto de una pandemia activa, incluidas las que utilizan virus enteros e inactivados; proteína; o ARNm, o aquellos basados en un adenovirus, como las ofertas de Oxford-AstraZeneca o Johnson & Johnson. Ha habido sorpresas. La respuesta después de una inyección de la vacuna johnson & johnson, por ejemplo, provoca una respuesta inmune más débil que las vacunas de ARNm inicialmente, “y luego en realidad comienza a mejorar con el tiempo”, dice Deepta Bhattacharya, inmunóloga de la Universidad de Arizona en Tucson. “Algo interesante está sucediendo allí”.

Los científicos también están ansiosos por comprender lo que sucede cuando las personas mezclan y combinan vacunas. Un estudio del Reino Unido conocido como Com-CoV ha estado investigando este fenómeno desde principios de la pandemia. Sus datos más recientes15 muestran que las personas que recibieron una primera dosis de Oxford-AstraZeneca o Pfizer-BioNTech seguida de Moderna tuvieron una respuesta de anticuerpos más alta que las que recibieron una segunda dosis de la misma vacuna.

“Puedes pensar en ello como un entrenamiento cruzado”, dice Wherry. Mezclar y combinar diferentes tipos de vacunas podría crear una memoria inmune más flexible y diversa.

Agregar más objetivos también podría desencadenar una mejor protección. Las vacunas actuales más efectivas se dirigen a la proteína espiga, pero las células T pueden ver todo el virus, dice Bali Pulendran, inmunólogo de la Universidad de Stanford en California. Piensa en la memoria inmunológica como una enorme lámpara de araña suspendida por tres cables delgados: uno representa la respuesta de anticuerpos, uno son las células B de memoria y el tercero son las células T de memoria. Cada uno es importante y debe considerarse en el diseño de la vacuna. Si una o dos de las hebras fueran cortadas, “¿estaríamos seguros de estar debajo de ella?” Pulendran pregunta.

Un disparo con una actividad neutralizante amplia y duradera contra el SARS-CoV-2 siempre iba a ser una tarea difícil. Gran parte de eso se reduce a la naturaleza del virus en sí. “Si nos fijamos en las infecciones respiratorias, estas históricamente han sido muy difíciles de prevenir”, dice Ahmed. Eso se aplica a la gripe, al virus sincitial respiratorio y “definitivamente lo vemos con el resfriado común”. Con una infección sistémica, como el sarampión, toma tiempo para que el virus se propague a través del cuerpo y cause enfermedades. Con las infecciones respiratorias, está sucediendo justo en el punto de entrada. Para tales patógenos, la protección contra enfermedades graves podría ser lo mejor que cualquiera puede esperar.

Sin embargo, muchos siguen siendo optimistas. “Todos y su madre están estudiando sars-CoV-2 en este momento”, dice Scott Hensley, inmunólogo de la Escuela de Medicina Perelman. Ese aumento del interés ha llevado a avances notables en la capacidad de los inmunólogos para diseccionar la respuesta inmune. Los conocimientos podrían finalmente ayudarlos a desbloquear la receta para una vacuna que ofrezca una protección amplia y duradera.

“¿Cuál es la salsa mágica?” Pulendran pregunta. “Ahí radica un misterio profundo, profundo, un desafío fundamental, que si se resuelve tendrá un efecto transformador en la vacunología”.

Naturaleza 602, 22-25 (2022)         doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00214-3