¿Por qué el riesgo de cáncer disminuye drásticamente en la vejez?

Una nueva investigación identifica algunos de los genes que podrían ayudar a explicar por qué la incidencia del cáncer de pulmón aumenta con la edad, pero disminuye después de los 75 años.

Por Heidi Ledford, publicado en Nature el 02.07.2024

Convertirse en octogenario podría tener un beneficio inesperado: una disminución en el riesgo de cáncer de pulmón, según dos estudios en ratones

Los resultados, publicados como preprints en el servidor bioRxiv, destacan genes específicos que podrían contribuir a la disminución del riesgo y revelan un vínculo sorprendente entre ellos y el metabolismo del hierro. Los estudios aún no han sido revisados por pares.

Los hallazgos pueden parecer contradictorios: el cáncer es una enfermedad asociada con el envejecimiento, y la probabilidad de muchos diagnósticos de cáncer alcanza su punto máximo a los 60 o 70 años de una persona. Pero después de eso, las tasas de muchos de esos cánceres disminuyen misteriosamente.

“Es una observación que hemos hecho durante décadas”, dice Ana Gomes, que estudia el envejecimiento y el cáncer en el Centro Oncológico e Instituto de Investigación H. Lee Moffitt en Tampa, Florida, y que no participa en los preprints. “Pero realmente no hemos sido capaces de explicar por qué es así”.

Acumulación de edad

El cáncer es causado por mutaciones en el ADN que se acumulan con el tiempo. Más años de vida significan más oportunidades para recolectar la constelación de mutaciones necesarias para generar células cancerosas rebeldes que crecen sin control. Las respuestas inmunitarias que alguna vez podrían haber sido capaces de mantener un tumor bajo control también podrían volverse más apagadas con la edad.

Pero los cambios en el tejido que vienen con el envejecimiento también pueden desalentar el crecimiento tumoral al alterar el entorno en el que viven las células cancerosas. Los pulmones más viejos, por ejemplo, tienden a tener más tejido cicatricial que los pulmones más jóvenes. Las células pulmonares también se vuelven menos capaces de regenerarse y menos resistentes al estrés del crecimiento no regulado. “Estructural y funcionalmente, lo que tienes a una edad más avanzada es un entorno completamente diferente al que tienes a una edad temprana”, dice Gomes.

Para obtener más información sobre cómo el envejecimiento afecta el crecimiento tumoral, Emily Shuldiner, bióloga del cáncer de la Universidad de Stanford en California, y sus colegas estudiaron ratones que tienen una mutación causante de cáncer que los autores controlaron con un interruptor genético1. El equipo activó estos genes mutados en los pulmones de ratones jóvenes y viejos, y descubrió que los tumores eran más grandes y más frecuentes en los ratones más jóvenes que en los más viejos.

Los investigadores también utilizaron la edición genética CRISPR-Cas9 en tumores de ratón para evaluar los efectos de la inactivación de cada uno de los más de dos docenas de genes que normalmente suprimen el crecimiento tumoral. En promedio, la desactivación de la mayoría de estos genes aumentó la tasa de crecimiento tumoral en ratones de todas las edades, pero hubo más tumores, y crecieron más, en ratones más jóvenes que en ratones más viejos. Esto sugiere que un proceso diferente podría estar funcionando para suprimir el cáncer en ratones más viejos.

Mano férrea sobre los tumores

Otro equipo, dirigido por Xueqian Zhuang, biólogo del cáncer del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, en la ciudad de Nueva York, encontró que el envejecimiento aumenta la producción de una proteína llamada NUPR1, que afecta al metabolismo del hierro, en las células pulmonares de ratones y humanos2. Las células se comportaron como si tuvieran deficiencia de hierro, lo que limitó su capacidad para el rápido crecimiento que es un sello distintivo del cáncer.

Para dar seguimiento a este hallazgo, el equipo utilizó la edición genética CRISPR-Cas9 para inactivar el gen Nupr1 en ratones más viejos. Los niveles de hierro en los pulmones de los animales aumentaron y los ratones se volvieron más propensos a los tumores, al igual que sus contrapartes más jóvenes.

Los autores también encontraron que las personas mayores de 80 años tienen más NUPR1 en su tejido pulmonar que las personas menores de 55 años, lo que sugiere que el mecanismo podría conservarse entre ratones y humanos.

El estrés del cáncer

Los resultados demuestran muy bien que el envejecimiento puede afectar a la aptitud de las células de cáncer de pulmón de forma que se prevengan los tumores, dice Gomes. Pero podría haber diferencias importantes en la forma en que se generan los tumores en humanos y en estos ratones, añade. En los seres humanos, las mutaciones que causan cáncer generalmente se acumulan gradualmente, y las semillas de un cáncer se pueden plantar décadas antes de que se detecte un tumor. En los ratones, sin embargo, los tumores se iniciaron al activar repentinamente el gen causante del cáncer cuando los ratones ya eran viejos.

Y es posible que los resultados del cáncer de pulmón no se traduzcan en cánceres en otros tejidos, dice Cecilia Radkiewicz, oncóloga y epidemióloga del cáncer en el Instituto Karolinska en Estocolmo. “Es bastante diferente entre los diferentes sitios de cáncer porque tienen diferentes impulsores biológicos”, dice.

Radkiewicz ha descubierto que, en muchos tipos de cáncer, la aparente disminución de la incidencia con la vejez podría ser un artefacto. Cuando observó la frecuencia con la que se encontraban tumores durante las autopsias, esta disminución a menudo desaparecía3. Esto sugiere que las tasas de varios tipos de cáncer a menudo siguen siendo las mismas incluso durante la vejez, dice, pero los cánceres simplemente se diagnostican o se informan con menos frecuencia en personas mayores de 75 años.

Una excepción, añade, fue el cáncer de pulmón: su incidencia disminuyó en las personas mayores, incluso si se tienen en cuenta los datos de las autopsias.

En general, los hallazgos resaltan la importancia de estudiar el cáncer en ratones envejecidos, dice Zhuang. Tales estudios pueden ser difíciles, dice: es costoso y requiere mucho tiempo criar ratones hasta la vejez. Pero los resultados podrían arrojar luz sobre nuevas formas de tratar el cáncer en personas mayores y jóvenes, así como resaltar objetivos importantes para la medicina regenerativa.

“La gente a menudo piensa que envejecer es simplemente malo”, dice Dmitri Petrov, biólogo evolutivo de la Universidad de Stanford y autor de la preimpresión junto con Shuldiner. “Pero si este [trabajo] es correcto, entonces el envejecimiento tiene un papel beneficioso que desempeñar”.

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02107-z

ACTUALIZACIONES Y CORRECCIONES

• Corrección del 3 de julio de 2024: Una versión anterior de este artículo indicaba erróneamente la preimpresión de la que fue coautor Dmitri Petrov.

Referencias

1. Shuldiner, E. G. et al.Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.05.28.596319 (2024).
2. Zhuang, X. et al. Preimpresión en bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.06.23.600305(2024).
3. Radkiewicz, C., Krönmark, J. J., Adami, H-O. & Edgren, G. Epidemiol del cáncer. Biomarcadores Prev.31, 280–286 (2022).