¿Por qué los medicamentos para la obesidad parecen tratar tantas otras dolencias?

¿Por qué los medicamentos para la obesidad parecen tratar tantas otras dolencias?

Desde el alcoholismo hasta el Parkinson, los científicos están estudiando los mecanismos detrás del amplio potencial clínico de los medicamentos para perder peso.

Por Mariana Lenharo, publicado en Nature el 25.09.2024

Hay un bar en Baltimore, Maryland, al que muy pocas personas pueden entrar. Tiene una estación de cócteles, grifos de cerveza y estantes llenos de licores. Pero solo los científicos o los voluntarios de los ensayos de medicamentos lo visitan, porque este bar es en realidad un laboratorio de investigación. Aquí, en una pequeña sala de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos, los científicos están aprovechando el ambiente de la taberna para estudiar si los medicamentos contra la obesidad de gran éxito también podrían frenar los antojos de alcohol.

Cada vez hay más pruebas de que podrían. Los estudios en animales y los análisis de los registros médicos electrónicos sugieren que la última ola de medicamentos para bajar de peso, conocidos como agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), eliminan muchos tipos de deseo o adicción, desde el consumo de alcohol hasta el consumo de tabaco.

“Necesitamos ensayos clínicos aleatorios como el siguiente paso”, dice Lorenzo Leggio, investigador de adicciones de los NIH en Baltimore. En el ensayo que lidera, los voluntarios se sientan en la barra y pueden ver, oler y sostener sus bebidas favoritas, mientras pasan por pruebas como preguntas sobre sus antojos; Por separado, se escaneará el cerebro de los participantes mientras miran imágenes de alcohol. A algunos se les administrará el medicamento para bajar de peso semaglutida (comercializado como Wegovy) y a otros se les administrará un placebo.

Frenar la adicción no es el único beneficio adicional potencial de los medicamentos GLP-1. Otros estudios han sugerido que pueden reducir el riesgo de muerte, accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos para las personas con enfermedades cardiovasculares1 o dolencias renales crónicas2, aliviar los síntomas de la apnea del sueño3 e incluso retrasar el desarrollo de la enfermedad de Parkinson4. En la actualidad hay cientos de ensayos clínicos que prueban los fármacos para estas enfermedades y otras tan variadas como la enfermedad del hígado graso, la enfermedad de Alzheimer, la disfunción cognitiva y las complicaciones del VIH (ver “Enfermedades que los fármacos para la obesidad podrían tratar” al final de este artículo).

“Estamos en una fase en la que los medicamentos basados en GLP-1 se están considerando como posibles curas para todas las afecciones bajo el sol”, dice Randy Seeley, especialista en obesidad de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, quien ha consultado y recibido fondos de investigación de varias empresas que desarrollan medicamentos para la obesidad.

Podría llevar años demostrar en qué casos los medicamentos son útiles. Entender cómo funcionan podría ser aún más difícil. En algunos casos, como en el caso de las personas con enfermedades cardiovasculares, la razón parece sencilla: es casi seguro que la pérdida de peso proporciona gran parte del beneficio. Pero los efectos observados en enfermedades como la adicción y la enfermedad de Parkinson involucran otros mecanismos que están lejos de ser desentrañados.

Resolverlos, señala Leggio, podría ayudar a explicar por qué algunas personas responden mejor que otras a los medicamentos, y cómo mitigar los posibles efectos secundarios, como náuseas, estreñimiento, reducción de la masa muscular durante la pérdida de peso y (en casos raros) pancreatitis.

Los medicamentos que funcionan y son seguros podrían ser suficientes para la mayoría de los médicos y las personas que buscan tratamiento, dice Daniel Drucker, endocrinólogo de la Universidad de Toronto en Canadá que asesora y recibe fondos de investigación de empresas de medicamentos para la obesidad. “Pero si estás tratando de capitalizar un posible efecto terapéutico y hacer que la próxima generación de un medicamento sea aún mejor, entonces debes saber dónde está funcionando y cómo está funcionando”, dice.

Penetrando en el cerebro

La propiedad clave de los medicamentos para la obesidad es que imitan a la hormona natural GLP-1 y activan los mismos receptores a los que normalmente se dirigiría. Pero debido a que las drogas sintéticas son de larga duración, sus efectos se extienden mucho más allá de los de la hormona que copian.

Hay dos sistemas naturales de GLP-1 en el cuerpo: uno en el intestino y otro en el cerebro. Después de cada comida, las células del revestimiento del intestino producen GLP-1. Esto estimula al páncreas para que libere insulina, que ayuda a regular los niveles de azúcar en la sangre, suprimir el apetito y ralentizar la digestión.

El segundo sistema se activa solo en condiciones específicas, como después de una comida abundante o en respuesta a un factor estresante como una infección. En estos casos, las neuronas del cerebro posterior, la región posterior del cerebro, incluida parte del tronco encefálico, también pueden producir GLP-1, y hay receptores para la hormona en muchas neuronas en todo el cerebro. Incluyen los involucrados en el control del apetito, la regulación del estado de ánimo, la recompensa y el movimiento.

Estos sistemas parecen estar completamente separados. Alguna vez se pensó que el GLP-1 intestinal se comunicaba con las neuronas del cerebro posterior mediante señales a través del nervio vago (que sube a través del tronco encefálico), pero los investigadores han demostrado que estos sistemas no suelen interactuar. La hormona intestinal se metaboliza rápidamente después de ser liberada en el torrente sanguíneo: desaparece en solo unos minutos.

Los medicamentos sintéticos GLP-1, por el contrario, duran mucho más tiempo en el cuerpo: una semana o más en el caso de la semaglutida y otro medicamento llamado tirzepatida. Eso les da una mejor oportunidad de entrar en el cerebro (ver ‘¿Dónde actúan los medicamentos para la obesidad?’).

Es probable que los medicamentos se dirijan a los receptores GLP-1 tanto en los órganos periféricos como en el cerebro, dice Karolina Skibicka, neurocientífica de la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park, Pensilvania, y de la Universidad de Gotemburgo, Suecia, que también ha recibido fondos y ha sido consultora de empresas de medicamentos para la obesidad. “Esa es una gran diferencia de lo que normalmente hace nuestra fisiología”, dice. “Esta es parte de la razón por la que estos medicamentos han tenido tanto éxito no solo en el tratamiento de la obesidad, sino potencialmente en otras afecciones”, añade.

Todavía no está claro qué tan profundamente en el cerebro llegan realmente las drogas. Los estudios en animales sugieren que algunos medicamentos de esta clase pueden atravesar la barrera hematoencefálica, la capa protectora que dicta qué sustancias pueden entrar en el cerebro. Pero algunos científicos dicen que los medicamentos no pueden penetrar profundamente y solo pueden acceder a ciertas regiones donde la barrera hematoencefálica podría tener fugas, lo que podría desencadenar una cascada de señales desde allí. (Un estudio patrocinado por la industria encontró que la semaglutida no cruza la barrera hematoencefálica)

“Estos medicamentos son capaces de activar regiones profundas dentro del cerebro que claramente no pueden penetrar. Y esto sigue siendo un misterio”, dice Drucker, cuya investigación sobre la hormona GLP-1 contribuyó al desarrollo de los fármacos.

Combatir los antojos

A pesar de ese misterio, cada vez está más claro que los medicamentos para la obesidad podrían suprimir la adicción de maneras relacionadas con la forma en que suprimen el apetito.

Para el control del apetito, los estudios en animales sugieren que los fármacos actúan predominantemente sobre los receptores GLP-1 de las neuronas situadas en el hipotálamo y el cerebro posterior. Estas regiones regulan funciones como el hambre, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca.

Pero eso no es todo lo que hacen. Las drogas también afectan las vías neuronales que gobiernan el gusto, la recompensa y el valor, una propiedad que los neurocientíficos llaman prominencia, dice Allison Shapiro, especialista en neurodesarrollo en el Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado en Aurora. El neurotransmisor dopamina tiene un papel importante en estas vías, pero no es el único actor: los circuitos son complejos y no se comprenden completamente.

Los efectos de las drogas sobre la recompensa y la prominencia sugieren por qué también podrían afectar los antojos y la adicción, dice Leggio. Se cree que amortiguan el sistema de recompensa del cerebro para que una persona no sienta la necesidad de beber otra copa de vino, fumar otro cigarrillo o comer otra rebanada de pizza para obtener esa oleada extra de placer. Esto no significa necesariamente que las drogas reduzcan la capacidad de las personas para sentir placer, solo que podrían estar menos inclinadas a repetir sus comportamientos en una búsqueda continua de recompensa.

Hay otro factor a tener en cuenta en el caso de la adicción, añade Leggio: sustancias como el alcohol y la metanfetamina pueden alterar la barrera hematoencefálica, afectando potencialmente a la acción de las drogas GLP-1. “Dar un medicamento de este tipo a alguien que es una persona sana puede ser diferente de darle el mismo medicamento a alguien que tiene un trastorno adictivo y cuya barrera hematoencefálica ha sido destruida”, dice.

Los medicamentos GLP-1 se están probando como formas de tratar múltiples trastornos por uso de sustancias. Un pequeño ensayo, no publicado, pero presentado en una conferencia en febrero, encontró que las personas en tratamiento para el trastorno por consumo de opioides que tomaron un medicamento GLP-1 llamado liraglutida informaron una reducción del 40% en los antojos de opioides. Otro estudio está evaluando el potencial de la exenatida, otro imitador del GLP-1, para tratar la adicción a la cocaína. Los ensayos clínicos también están investigando si la semaglutida, la liraglutida y la exenatida pueden ayudar a las personas a dejar de fumar.

Las ventajas de la pérdida de peso

Para algunas afecciones, los beneficios de estos medicamentos se derivan directamente de la pérdida de peso. Se sabe que las personas con enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, se benefician de perder peso y, en consecuencia, de eliminar la grasa acumulada que podría contribuir a la obstrucción de las arterias. Como era de esperar, un ensayo encontró que las personas con enfermedad cardíaca que eran obesas o tenían sobrepeso redujeron su riesgo de tener un evento cardiovascular grave, incluida la muerte, el accidente cerebrovascular o el ataque cardíaco, en un 20% cuando tomaron semaglutida1.

La pérdida de peso también es una terapia eficaz para las personas con apnea obstructiva del sueño, ya que el exceso de peso provoca depósitos de grasa en el cuello, que pueden bloquear temporalmente las vías respiratorias durante el sueño. Un ensayo de tirzepatida mostró beneficios para esta afección3.

Quizás de manera menos obvia, la pérdida de peso también explica por qué la semaglutida alivia una afección que afecta a los ovarios, llamada síndrome de ovario poliquístico (SOP). Los estudios ya habían establecido que perder peso y seguir una dieta saludable puede ayudar a reducir los síntomas del síndrome de ovario poliquístico, que se asocia con el exceso de testosterona, períodos irregulares o faltantes y resistencia a la insulina, una afección en la que las células del cuerpo tienen problemas para usar la insulina para absorber el azúcar (glucosa) de la sangre.

En un ensayo clínico presentado el año pasado (pero aún no publicado en una revista), los investigadores trataron a niñas y mujeres jóvenes con SOP obesas con semaglutida o con un programa intensivo dirigido por un dietista durante cuatro meses. Ambos grupos experimentaron reducciones en la testosterona y un mayor número de períodos. En el grupo de semaglutida, cuanto más peso perdían los participantes, mayores eran sus mejoras. “Lo que encontramos fue que la semaglutida, como era de esperar, mejora el metabolismo de la glucosa. Pero todas las demás mejoras reproductivas y metabólicas se debieron a la pérdida de peso”, dice Melanie Cree, endocrinóloga pediátrica del Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado que dirigió el ensayo.

Controlar la inflamación

Pero hay muchas condiciones en las que la pérdida de peso no explica los beneficios de los medicamentos. Un ensayo clínico en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica encontró que la semaglutida redujo el riesgo de complicaciones renales graves, incluida la necesidad de diálisis y trasplante, en un 24%. El estudio concluyó que el mecanismo de protección renal no estaba relacionado con los cambios en el peso corporal de los participantes. Los autores plantean la hipótesis, en cambio, de que el fármaco actúa reduciendo la inflamación en el riñón.

La inflamación ocurre cuando las células inmunitarias se apresuran al sitio de una lesión o enfermedad para iniciar el proceso de curación. Pero si se vuelve crónica, esto puede contribuir a problemas de salud. Los experimentos con animales han demostrado que los fármacos que actúan sobre los receptores de GLP-1 pueden amortiguar la inflamación en los riñones, el corazón y el hígado.

Eso ayuda a explicar los efectos positivos de la survodutide, un medicamento que imita tanto al GLP-1 como al glucagón, otra hormona involucrada en la regulación del azúcar en la sangre, en un tipo de enfermedad del hígado graso llamada esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica. En un ensayo clínico, el fármaco produjo mejoras en la afección en el 47-62% de los participantes, dependiendo de la dosis que recibieron.

El mecanismo involucra tanto al cerebro como a los órganos periféricos. Hay muchos lugares en el cuerpo donde los receptores de GLP-1 se pueden encontrar en las células inmunitarias, por lo que esa es una ruta obvia. Pero en algunos tejidos donde los medicamentos reducen la inflamación, no hay muchos receptores de GLP-1. Un estudio del año pasado encontró que en tales órganos, los receptores GLP-1 en el cerebro probablemente sean responsables de los efectos antiinflamatorios. Cuando los investigadores bloquearon los receptores de GLP-1 en el cerebro de los animales utilizando métodos genéticos o fármacos, los tratamientos ya no redujeron la inflamación en múltiples tejidos, lo que confirma la conexión11.

Parkinson y Alzheimer

El efecto antiinflamatorio también podría explicar cómo los fármacos GLP-1 ayudan a aliviar los síntomas de enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson4^,11 y la enfermedad de Alzheimer. Los medicamentos aprobados para estas afecciones no se dirigen a la inflamación cerebral excesiva que es característica de estas enfermedades.

En un ensayo, las personas con Parkinson que tomaron exenatida mejoraron significativamente sus capacidades motoras en comparación con las personas que recibieron un placebo12. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase III más grande que prueba el mismo medicamento, y los resultados se esperan para este año. Tom Foltynie, neurólogo del University College de Londres que dirige el trabajo, comenzó a explorar el potencial de la exenatida en 2008, inspirado en investigaciones básicas que demostraban sus propiedades neuroprotectoras en modelos animales.

El Parkinson es causado en parte por deficiencias en las mitocondrias de las neuronas, los orgánulos celulares responsables de la producción de energía. Cuando las células se quedan sin energía, no pueden repararse a sí mismas y las conexiones celulares dejan de funcionar. Esto causa inflamación, lo que posiblemente agrave aún más la situación, dice Foltynie. Algunas de las neuronas afectadas producen dopamina, que desempeña un papel en el movimiento y la coordinación y explica los principales síntomas de la enfermedad.

La hipótesis de Foltynie es que la exenatida reduce la inflamación y mejora la función mitocondrial, lo que podría permitir que las neuronas comiencen a funcionar nuevamente, mejorando los síntomas motores.

Christian Hölscher, neurocientífico de la Academia Henan de Innovaciones en Ciencias Médicas en Zhengzhou, China, dice que la evidencia clínica sobre la utilidad de los medicamentos GLP-1 en el Parkinson ya es convincente y que, si son positivos, los resultados del ensayo de fase III para la exenatida cambiarán las reglas del juego para la práctica clínica. Hölscher es el director científico de Kariya Pharmaceuticals, una empresa danesa de biotecnología en Copenhague que está explorando los medicamentos GLP-1 como una forma de tratar enfermedades neurodegenerativas.

Ahora está trabajando en estrategias para desarrollar fármacos GLP-1 que penetren en el cerebro en concentraciones más altas que los fármacos disponibles actualmente. “Hay una clara correlación entre la capacidad de entrar en el cerebro y el efecto de neuroprotección”, dice.

Un mecanismo similar también podría explicar algunos resultados preliminares prometedores para la enfermedad de Alzheimer. Los colegas de Hölscher presentaron un pequeño estudio no publicado en una conferencia en julio que sugería que el deterioro cognitivo en las personas con Alzheimer que tomaron liraglutida fue un 18 por ciento más lento durante un año en comparación con los que recibieron un placebo.

La semaglutida también se está evaluando para el tratamiento temprano de la enfermedad de Alzheimer en dos grandes ensayos clínicos patrocinados por el fabricante de medicamentos Novo Nordisk, con sede en Bagsvaerd, Dinamarca.

¿Todas las enfermedades?

La lista de posibles usos de los medicamentos GLP-1 no termina ahí. Debido a que se cree que los medicamentos actúan sobre el neurotransmisor serotonina, el objetivo de muchos antidepresivos, los investigadores se preguntan si podrían tener el potencial de tratar la depresión y la ansiedad.

Por ejemplo, Skibicka y sus colegas estudiaron el efecto de la hormona natural GLP-1 y el fármaco exenatida en ratas, y descubrieron que la administración crónica de ambas sustancias reducía el comportamiento similar a la depresión en estos animales.

No está claro si los efectos serían los mismos para los humanos, pero se está llevando a cabo al menos un ensayo clínico para evaluar la semaglutida como tratamiento para la disfunción cognitiva (dificultades para pensar con claridad, concentrarse y recordar) en personas con trastorno depresivo mayor.

Cada vez es más difícil encontrar un sistema corporal que no esté afectado de alguna manera por las drogas. Los investigadores también están investigando cómo estos medicamentos podrían afectar la fertilidad y explorando su potencial para tratar afecciones inflamatorias como la artritis.

Pero el campo debe seguir siendo cauteloso, dice Seeley, particularmente al decidir si las personas que no tienen sobrepeso u obesidad deben tomar los medicamentos, teniendo en cuenta sus efectos secundarios.

Y Tamas Horvath, neurocientífico de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, cuestiona la descripción de estos medicamentos como una panacea, especialmente porque los investigadores aún no saben cuáles podrían ser los efectos a largo plazo. “No conocemos los resultados de usarlos continuamente durante años y décadas”, dice.

Enfermedades que los medicamentos para la obesidad podrían tratar

Naturaleza 633, 758-760 (2024)

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