Enjuanes: «Probablemente todos tendremos que revacunarnos durante bastante tiempo»

El investigador de la vacuna española intranasal contra la covid-19 advierte de que las vacunas disponibles son susceptibles de ser mejoradas.

Por Naiara Brocal, publicado en Diario Médico el 15/10/2021

La primera generación de vacunas de la covid-19 en Europa y Estados Unidos ha puesto el listón muy alto, pero llegarán más y con suerte, mejores. Las nuevas vacunas están destinadas a esa gran parte del mundo que no ha tenido el privilegio de acceder a la vacunación y para las eventuales dosis de refuerzo. España, a través de sus investigadores y empresas, se ha situado en el mapa de la I+D en vacunas, pero todavía ninguno de estos prototipos ha llegado al mercado. Sus principales promotores se reúnen el próximo martes 19 de octubre en un foro organizado por la Fundación Soria Melguizo para debatir sobre el reto que supone sacar adelante una vacuna made in Spain. Luis Enjuanes, Mariano Esteban, Adolfo García-Sastre, Emilio Bouza, María José Alonso, y responsables de Pfizer, CZV/Biofabri e Hipra están citados en el Colegio de Médicos de Madrid en una jornada que también podrá seguirse on line.

Uno de los proyectos más conocidos es el que lidera Luis Enjuanes, del Centro Nacional de Biotecnología-CSIC, con su vacuna candidata intranasal de una sola dosis que aspira a generar inmunidad esterilizante. El virólogo explica a DM/CF la marcha de sus investigaciones, los desafíos que todavía quedan pendientes en materia de inmunización, sus previsiones sobre la evolución de la pandemia y la posición de la investigación española.

PREGUNTA. ¿En qué situación de la I+D está su vacuna? ¿Cuándo podría estar lista?
RESPUESTA. La revista PNAS acaba de publicar el trabajo que hemos desarrollado con la vacuna contra el MERS coronavirus, que es el que vino de Oriente Medio en 2012 y ha sido la base para la vacuna del SARS-CoV-2. Ambas están basadas en un replicón de RNA, una molécula de RNA derivada del genoma del virus, que se obtiene deleccionando genes. Es una vacuna autoamplificativa, que expresa varias proteínas del virus e induce una inmunidad esterilizante. Al menos a escala animal, ofrece una protección completa. La vacuna está en evaluación en modelos animales experimentales, en concreto, en ratones humanizados. Hemos visto que ofrece una buena respuesta de anticuerpos y que son neutralizantes. Si comprobamos que ofrece protección, nos llevará lo que queda de año hacer experimentos en macacos y el año que viene abordaríamos los ensayos en seres humanos. La vacuna podría estar a finales del año que viene, pero dependerá de cómo vaya la marcha de todo lo demás.

P: Las primeras vacunas están demostrando que son muy eficaces. ¿Por qué es importante que generen una inmunidad esterilizante?
R: Las vacunas que hay ahora son extraordinariamente útiles, han conseguido controlar bastante esta epidemia mundial, pero son susceptibles de ser mejoradas, en el sentido de que el transporte es a muy bajas temperaturas, hay que administrar dos dosis y las personas vacunadas no rechazan el virus, sino que se infectan, lo amplifican y lo vuelven a traspasar a otras personas. Nuestra vacuna es más compleja, por eso va más lenta, pero esperamos mejorar estos resultados.

P: ¿Por qué es más compleja?
R: El problema es la vía de administración. Los coronavirus son virus respiratorios y requieren administrar vacunas intranasalmente para inducir inmunidad en las mucosas. Las vacunas actuales se administran por vía intramuscular e inducen un componente muy pequeño de inmunidad en las mucosas. Sería muy positivo que todas estas compañías que fabrican vacunas intramusculares las desarrollaran para que se administraran por vía intranasal o al menos oral. Las vacunas que se administran intranasalmente requieren muchos más controles, por eso las compañías primero han desarrollado versiones intramusculares, que son tremendamente útiles pero ofrecen una inmunidad de corta duración y no tienen toda la potencia que nos gustaría pese a necesitar dos dosis. Por eso nosotros estamos desarrollando dos versiones, una por vía intramuscular y otra intranasal.

«Nuestra vacuna empezaría en 2022 los ensayos clínicos y podría estar disponible a finales de año»

P: ¿Sienten que tienen los mismos recursos que una big pharma para cumplir los plazos?
R: Sí, para los ensayos preclínicos tenemos la financiación asegurada. Incluso los ensayos de fase I y II requieren una cuantía a la que podemos hacer frente con nuestras instituciones. El problema es la fase III: cuando tenemos que ensayar la vacuna en 20.000 o 40.000 personas es donde la industria tiene que tomar el relevo. En el CSIC estamos en contacto con alguna compañía de alta relevancia y estamos en conversaciones para extender los acuerdos que ya tenemos con otras empresas.

P: ¿Cómo se enfrentan al desarrollo clínico con una tasa de vacunación en España tan alta?
R: Cada vez es más difícil pero todavía hay países donde se pueden hacer lo ensayos, en los que menos del 2% de su población está vacunada. Pero cuando hay muchas personas vacunadas, los ensayos se basan en hacer comparaciones entre la protección que ofrece tu vacuna frente a una de las mejores que se estén utilizando.

P: Otro de los retos es que tendrán que posicionarla, necesariamente, en pautas heterólogas.
R: Es bueno que sea así. En el caso de AstraZeneca, que está basada en el mismo adenovirus, con dos dosis estaríamos muy sensibilizados. La vacuna de Johnson & Johnson utiliza dos adenovirus humanos, el serotipo 5 y el 26, lo que evitaría el rechazo de la segunda dosis. Hay que informar a la población, porque no se conoce esta base científica, y dar facilidades para que pueda diversificarse la tercera dosis. Pero esto requiere investigación, comprobando las combinaciones, que son inocuas y no dan efectos secundarios.

P: ¿Pero hay algún miedo justificado con estas pautas?
R: En términos generales se sabe que son positivas. A mi familia más cercana le he recomendado que cambien el origen de la tercera dosis. Pero hay científicos que son de la opinión de que hasta que las agencias no lo aprueben, no se debe poner en práctica. A mí me parece que no hay que ser tan rígidos; sí hay que hacer algunas pruebas, pero no tan exigentes como cuando la vacuna es nueva y no se conocen los efectos que produce. De hecho, se está entendiendo así y las agencias, sobre todo la estadounidense FDA que es más ágil, van a aprobar estas pautas.

P: Hay mucha polémica con la tercera dosis cuando buena parte del mundo está sin vacunar. ¿Para quiénes y cuándo debería llegar en España?
R: Las autoridades y el Gobierno lo están haciendo muy bien; tiene que ser de forma ordenada, como se hizo con las primeras dosis: los sanitarios, que son los que más riesgo corren, y las personas vulnerables. Mientras que la inmunidad sistémica que induce la vía intramuscular puede durar veinte, cuarenta o sesenta años, como es el caso de las vacunas de la polio, el sarampión o la viruela, la inmunidad en mucosas es de corta duración, de uno, dos o tres años. Eso sin contar con la aparición de variantes, que en el caso de la gripe nos obliga a actualizar las vacunas todos los años. Probablemente todos nos tendremos que volver a vacunar y durante un tiempo bastante largo, pero empecemos por las personas de más riesgo. Porque ahora que estamos muy adelantados podemos dar vacunas a las personas de países que no tienen la suerte de vivir en España.

«Si el virus sigue circulando seguirá creando variantes y nunca nos veremos libres de esta pandemia»

P: ¿Seremos capaces de alcanzar la inmunidad global?
R: El que esté vacunado todo el mundo no se va a conseguir, y es una torpeza. Si el virus se mantiene circulando, seguirá creando variantes y nunca nos veremos libres de esta pandemia. Tendremos un criadero de variantes tremendo en África, la India, partes de Sudamérica y de Asia. Debido a las variantes, lo más inteligente es que nos vacunemos como poco el 85% de la población. ¿Es posible? Se está haciendo en China, se ha hecho en España, y en otras zonas, por determinadas ideologías, está siendo más difícil, pero también se puede combatir. Lo están haciendo gobiernos como el francés o el italiano. ¿No quieres vacunarte? Pues no puedes trabajar aquí, o te tienes que hacer una PCR un día sí y otro no, y eso no hay quien lo aguante económicamente.

P: Ante las variantes, ¿en qué situación de riesgo estamos en España?
R: Ya cometimos el error de una apertura brusca, y ahora lo estamos repitiendo. Puede estar más  justificado que entonces, pero no del todo. Hay que continuar utilizando la mascarilla, la ventilación y las distancias, sobre todo en los interiores de las casas y en los sitios de ocio. Pero que en los partidos de fútbol se vuelva a permitir el 100% del aforo me parece un error.  Porque se sabe que hay más positivos de los que se cree, pero como la mayoría de personas están vacunadas y son asintomáticas, desconocen que están infectadas y están diseminando el virus. Por eso el famoso umbral del 70% se tuvo que subir al 85%.

P: ¿El balance beneficio riesgo a favor de vacunar a los niños va a ser positivo?
R: Estoy prácticamente seguro de que sí, por todo lo que se sabe hasta ahora. No es lo mismo parar una vacuna definitivamente porque se ha visto con mucha certeza que produce muchas muertes, que parar temporalmente una vacuna hasta poder completar nuevos estudios. AstraZeneca, que es una de las que más efectos adversos producía, se paró prudentemente varias veces y luego se volvió a poner en marcha, y eso que en ese momento se sabía que producía 4 o 5 muertos por cada millón de personas vacunadas. Sin embargo en Estados Unidos todavía no ha sido aprobada, pero eso es por cuestiones de geopolítica. No la han aprobado porque tienen las suyas.

P: ¿Cuál es su posición actual sobre cómo evolucionará el virus? ¿Cree que perderá letalidad?
R: Hicimos predicciones de que sería así, porque hay precedentes en el mundo de los coronavirus, tanto animales como humanos, pero ahora tengo que ser más cauto. Siempre que el virus cruza la barrera de las especies y entra en una nueva, como el ser humano, resulta muy mortal, y lo habitual es que con el tiempo su virulencia se atenúe. Pasó con el SARS de 2002, que oficialmente se diseminó durante solo siete meses. En el mundo animal esto se ve constantemente. Este conocimiento nos llevó en su momento a hacer interpretaciones erróneas, porque todavía no es el caso. Hay virus que nunca se atenúan del todo y otros que se atenúan siempre. Tendremos que esperar un poco más para verlo. Los virus de la gripe que circulan están bastante atenuados, nada comparado con la gripe de 1918, que mató a 40 millones de personas. El virus del VIH todavía no se ha atenuado pese al tiempo que lleva desde que saltó de los monos a las personas. Se conocen siete coronavirus humanos; los cuatro que aparecieron a partir de los años 60 y están atenuados y los tres últimos, el SARS de 2002, el MERS de 2012 y el SARS de 2019, que todavía son recientes y tengo la esperanza de que se atenúen.

P: Durante la pandemia se ha hablado mucho de las vacunas españolas. ¿Cómo se ha posicionado la investigación española con la covid-19 en esta área?
R: En España hay muy buenos investigadores en la universidad y en los centros del consejo, por citar algunos, pero no tenemos la conexión con el desarrollo de esas vacunas. No teníamos ninguna fábrica de vacunas para humanos, pero sí excelentes fábricas para salud animal que rápidamente se han adaptado. Tenemos bastante potencial para cubrir la etapa del proof of principle, pero después, tienen que entrar las compañías.

«Tendremos que esperar todavía para ver si el virus pierde virulencia; hay algunos que nunca se atenúan»

P: ¿Y cómo se puede ganar en competitividad?
R: En cualquier área hay que ser muy selectivos, realistas y comedidos en los proyectos que se aprueban y los que no, porque no somos un país excesivamente rico y no se pueden adoptar muchas iniciativas al mismo tiempo, porque cuesta mucho dinero y lo importante es llevarlas a término. No podemos crear cincuenta vacunas ni cincuenta antivirales a la vez, hay que tener medida y centrarse donde haya masa crítica de investigación y recursos, con centros que hayan demostrado que saben trabajar en el tema que sea. Además, hay que potenciar la interacción entre los centros de investigación, los hospitales, las empresas y la industria en general, y trabajar muy estrechamente.

P: ¿Se ha pecado en España de un exceso de proyectos de investigación contra la covid-19?
R: En cuanto a las vacunas del CSIC, se han seleccionado y se han apoyado unas más que otras, incluso tal vez han sido más de las que se debería, pero ha sido un número limitado. Pero después se han autorizado estudios con una financiación bastante elevada que no tenían sentido. Siempre que hay una avalancha de dinero para un área se financia tanto lo que se debe como lo que no. Por ejemplo, se autorizaron ensayos clínicos para compuestos con los que había que ir con más cuidado, como la hidroxicloroquina. Afortunadamente no llegaron a término porque tenemos cuadros médicos bien formados que los pararon pronto.