Un tema de actualidad: el ayuno intermitente

El ayuno impulsa a las células madre intestinales a un estado de regeneración que también las hace más cancerosas

Se activa la proteína mTOR en estas células, que lleva a producir gran cantidad de poliaminas. Van a estudiar si los suplementos de poliaminas estimulan la regeneración sin ayunar.

Publicado en Diario Médico por Rocío R. García-Abadillo Mié, 21/08/2024 – 17:01

Hace tiempo que el ayuno se ha puesto de moda, aunque no se trata de una dieta en sí. La Ciencia también está muy interesada ya que se han ido demostrando los numerosos beneficios para la salud de las dietas bajas en calorías y los ayunos intermitentes, como retrasar la aparición de algunas enfermedades relacionadas con el envejecimiento y alargar la vida. Pero los procesos son muy complejos y los investigadores continúan analizando los mecanismos moleculares que hay detrás de las reacciones que provoca el ayuno.

El Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) es uno de los organismos que estudia en profundidad este fenómeno y, por ejemplo, ha demostrado que una de las formas en que el ayuno ejerce sus efectos beneficiosos es potenciando la capacidad regenerativa de las células madre intestinales, lo que ayuda al intestino a recuperarse de lesiones o inflamaciones.

Ahora en un nuevo estudio con ratones el MIT ha identificado la vía que permite esta regeneración mejorada, que se activa una vez que los animales comienzan a “realimentarse” después de no comer. También encontraron un inconveniente de esta regeneración: cuando se producían mutaciones cancerosas durante el período regenerativo, los ratones tenían más probabilidades de desarrollar tumores intestinales en fase temprana.

“Tener más actividad de células madre es bueno para la regeneración, pero un exceso de algo bueno a lo largo del tiempo puede tener consecuencias menos favorables”, señala Omer Yilmaz, profesor asociado de Biología del MIT, miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el MIT y autor principal de este estudio que se publica en Nature.

Yilmaz añade que se necesitan más estudios antes de llegar a alguna conclusión sobre si el ayuno tiene un efecto similar en los humanos. “Todavía tenemos mucho que aprender, pero es interesante ver que estar en estado de ayuno o de realimentación cuando se produce la exposición al mutágeno puede tener un profundo impacto en la probabilidad de desarrollar un cáncer en estos modelos de ratón bien definidos”, indica.

¿Es el ayuno o la alimentación de después?

Hace tiempo que el laboratorio de Yilmaz investiga cómo el ayuno y las dietas bajas en calorías afectan a la salud intestinal. Así, en 2018 vieron que durante el ayuno las células madre intestinales comienzan a utilizar lípidos como fuente de energía, en lugar de carbohidratos. También demostraron que ese proceso condujo a un aumento significativo en la capacidad regenerativa de las células madre. Pero quedaron algunas preguntas sin responder, por ejemplo, cómo desencadena el ayuno este aumento en la capacidad regenerativa y cuándo comienza la regeneración.

“Desde ese artículo, nos hemos centrado en comprender qué es lo que impulsa la regeneración al ayunar: ¿Es el ayuno en sí mismo lo que impulsa la regeneración o es la alimentación de después?”, cuestiona Yilmaz.

En este nuevo estudio, los investigadores han descubierto que la regeneración de células madre se suprime durante el ayuno, pero luego aumenta durante el período de realimentación. Se siguió a tres grupos de ratones: uno que ayunó durante 24 horas, otro que ayunó durante 24 horas y luego se le permitió comer lo que quisiera durante un período de realimentación de 24 horas, y un grupo de control que comió lo que quiso durante todo el experimento.

Analizaron la capacidad de proliferación de las células madre intestinales en diferentes momentos y descubrieron que mostraban los niveles más altos al final del periodo de realimentación de 24 horas. También eran más proliferativas que las células madre intestinales de ratones que no habían hecho el ayuno.

“Creemos que el ayuno y la realimentación representan dos estados distintos. En el estado de ayuno, la capacidad de las células para utilizar lípidos y ácidos grasos como fuente de energía les permite sobrevivir cuando los nutrientes son bajos. Y luego es el estado de realimentación posterior al ayuno el que realmente impulsa la regeneración. Cuando los nutrientes están disponibles, estas células madre y células progenitoras activan programas que les permiten generar masa celular y repoblar el revestimiento intestinal“, explica Shinya Imada, investigador posdoctoral del MIT y otro de los autores principales del estudio.

Activan la proteína mTOR

Se vio en más estudios que estas células activan una vía de señalización celular conocida como mTOR, que está involucrada en el crecimiento y el metabolismo celular. Una de las funciones de mTOR es regular la traducción del ARN mensajero en proteína, por lo que cuando se activa las células producen más proteína. Esta síntesis de proteínas es esencial para que las células madre proliferen. Los investigadores demostraron que la activación de mTOR en estas células madre también condujo a la producción de grandes cantidades de poliaminas, pequeñas moléculas que ayudan a las células a crecer y dividirse.

“En el estado de realimentación, hay más proliferación y es necesario generar masa celular. Eso requiere más proteínas para generar nuevas células y esas células madre continúan generando células más diferenciadas o tipos de células intestinales especializadas que recubren el intestino”, explica Saleh Khawaled, otro de los autores principales.

Sin embargo, los investigadores también descubrieron que cuando las células madre se encuentran en este estado altamente regenerativo, son más propensas a volverse cancerosas. Las células madre intestinales son uno de los tipos de células que se dividen más activamente en el cuerpo, ya que ayudan a que el revestimiento del intestino se renueve por completo cada cinco a 10 días. Al dividirse con tanta frecuencia, son la fuente más común de células precancerosas en el intestino.

En este estudio, los investigadores vieron que si activaban un gen que causa cáncer en los ratones durante la etapa de realimentación, estos tenían muchas más probabilidades de desarrollar pólipos precancerosos que si el gen se activaba durante el estado de ayuno. Las mutaciones relacionadas con el cáncer que se produjeron durante el estado de realimentación también tenían muchas más probabilidades de producir pólipos que las mutaciones que se produjeron en ratones que no pasaron por el ciclo de ayuno y realimentación.

“Quiero destacar que todo esto se hizo en ratones, utilizando mutaciones de cáncer muy bien definidas. En los seres humanos va a ser mucho más complejo“, dice Yilmaz. “Pero nos lleva a la siguiente noción: ayunar es muy saludable, pero si tienes la mala suerte de realimentarte tras ayunar y exponerte a un mutágeno, como un filete carbonizado o algo así, en realidad podrías estar aumentando tus probabilidades de desarrollar una lesión que puede dar lugar a un cáncer“.

Yilmaz también apunta que los beneficios regenerativos del ayuno podrían ser significativos para las personas que se someten a tratamientos de radiación, los cuales pueden dañar el revestimiento intestinal, o para otros tipos de lesiones intestinales. Su laboratorio ahora está estudiando si los suplementos de poliaminas podrían ayudar a estimular este tipo de regeneración sin necesidad de ayunar.

El ayuno impulsa a las células madre intestinales a un estado de regeneración que también las hace más cancerosas

Se activa la proteína mTOR en estas células, que lleva a producir gran cantidad de poliaminas. Van a estudiar si los suplementos de poliaminas estimulan la regeneración sin ayunar.

Rocío R. García-Abadillo, publicado en Diario Médico el Mié, 21/08/2024 –

Hace tiempo que el ayuno se ha puesto de moda, aunque no se trata de una dieta en sí. La Ciencia también está muy interesada ya que se han ido demostrando los numerosos beneficios para la salud de las dietas bajas en calorías y los ayunos intermitentes, como retrasar la aparición de algunas enfermedades relacionadas con el envejecimiento y alargar la vida. Pero los procesos son muy complejos y los investigadores continúan analizando los mecanismos moleculares que hay detrás de las reacciones que provoca el ayuno.

El Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) es uno de los organismos que estudia en profundidad este fenómeno y, por ejemplo, ha demostrado que una de las formas en que el ayuno ejerce sus efectos beneficiosos es potenciando la capacidad regenerativa de las células madre intestinales, lo que ayuda al intestino a recuperarse de lesiones o inflamaciones.

Ahora en un nuevo estudio con ratones el MIT ha identificado la vía que permite esta regeneración mejorada, que se activa una vez que los animales comienzan a “realimentarse” después de no comer. También encontraron un inconveniente de esta regeneración: cuando se producían mutaciones cancerosas durante el período regenerativo, los ratones tenían más probabilidades de desarrollar tumores intestinales en fase temprana.

“Tener más actividad de células madre es bueno para la regeneración, pero un exceso de algo bueno a lo largo del tiempo puede tener consecuencias menos favorables”, señala Omer Yilmaz, profesor asociado de Biología del MIT, miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el MIT y autor principal de este estudio que se publica en Nature.

Yilmaz añade que se necesitan más estudios antes de llegar a alguna conclusión sobre si el ayuno tiene un efecto similar en los humanos. “Todavía tenemos mucho que aprender, pero es interesante ver que estar en estado de ayuno o de realimentación cuando se produce la exposición al mutágeno puede tener un profundo impacto en la probabilidad de desarrollar un cáncer en estos modelos de ratón bien definidos”, indica.

¿Es el ayuno o la alimentación de después?

Hace tiempo que el laboratorio de Yilmaz investiga cómo el ayuno y las dietas bajas en calorías afectan a la salud intestinal. Así, en 2018 vieron que durante el ayuno las células madre intestinales comienzan a utilizar lípidos como fuente de energía, en lugar de carbohidratos. También demostraron que ese proceso condujo a un aumento significativo en la capacidad regenerativa de las células madre. Pero quedaron algunas preguntas sin responder, por ejemplo, cómo desencadena el ayuno este aumento en la capacidad regenerativa y cuándo comienza la regeneración.

“Desde ese artículo, nos hemos centrado en comprender qué es lo que impulsa la regeneración al ayunar: ¿Es el ayuno en sí mismo lo que impulsa la regeneración o es la alimentación de después?”, cuestiona Yilmaz.

En este nuevo estudio, los investigadores han descubierto que la regeneración de células madre se suprime durante el ayuno, pero luego aumenta durante el período de realimentación. Se siguió a tres grupos de ratones: uno que ayunó durante 24 horas, otro que ayunó durante 24 horas y luego se le permitió comer lo que quisiera durante un período de realimentación de 24 horas, y un grupo de control que comió lo que quiso durante todo el experimento.

Analizaron la capacidad de proliferación de las células madre intestinales en diferentes momentos y descubrieron que mostraban los niveles más altos al final del periodo de realimentación de 24 horas. También eran más proliferativas que las células madre intestinales de ratones que no habían hecho el ayuno.

“Creemos que el ayuno y la realimentación representan dos estados distintos. En el estado de ayuno, la capacidad de las células para utilizar lípidos y ácidos grasos como fuente de energía les permite sobrevivir cuando los nutrientes son bajos. Y luego es el estado de realimentación posterior al ayuno el que realmente impulsa la regeneración. Cuando los nutrientes están disponibles, estas células madre y células progenitoras activan programas que les permiten generar masa celular y repoblar el revestimiento intestinal”, explica Shinya Imada, investigador posdoctoral del MIT y otro de los autores principales del estudio.

Activan la proteína mTOR

Se vio en más estudios que estas células activan una vía de señalización celular conocida como mTOR, que está involucrada en el crecimiento y el metabolismo celular. Una de las funciones de mTOR es regular la traducción del ARN mensajero en proteína, por lo que cuando se activa las células producen más proteína. Esta síntesis de proteínas es esencial para que las células madre proliferen. Los investigadores demostraron que la activación de mTOR en estas células madre también condujo a la producción de grandes cantidades de poliaminas, pequeñas moléculas que ayudan a las células a crecer y dividirse.

“En el estado de realimentación, hay más proliferación y es necesario generar masa celular. Eso requiere más proteínas para generar nuevas células y esas células madre continúan generando células más diferenciadas o tipos de células intestinales especializadas que recubren el intestino”, explica Saleh Khawaled, otro de los autores principales.

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Sin embargo, los investigadores también descubrieron que cu ando las células madre se encuentran en este estado altamente regenerativo, son más propensas a volverse cancerosas. Las células madre intestinales son uno de los tipos de células que se dividen más activamente en el cuerpo, ya que ayudan a que el revestimiento del intestino se renueve por completo cada cinco a 10 días. Al dividirse con tanta frecuencia, son la fuente más común de células precancerosas en el intestino.

En este estudio, los investigadores vieron que si activaban un gen que causa cáncer en los ratones durante la etapa de realimentación, estos tenían muchas más probabilidades de desarrollar pólipos precancerosos que si el gen se activaba durante el estado de ayuno. Las mutaciones relacionadas con el cáncer que se produjeron durante el estado de realimentación también tenían muchas más probabilidades de producir pólipos que las mutaciones que se produjeron en ratones que no pasaron por el ciclo de ayuno y realimentación.

“Quiero destacar que todo esto se hizo en ratones, utilizando mutaciones de cáncer muy bien definidas. En los seres humanos va a ser mucho más complejo”, dice Yilmaz. “Pero nos lleva a la siguiente noción: ayunar es muy saludable, pero si tienes la mala suerte de realimentarte tras ayunar y exponerte a un mutágeno, como un filete carbonizado o algo así, en realidad podrías estar aumentando tus probabilidades de desarrollar una lesión que puede dar lugar a un cáncer”.

Yilmaz también apunta que los beneficios regenerativos del ayuno podrían ser significativos para las personas que se someten a tratamientos de radiación, los cuales pueden dañar el revestimiento intestinal, o para otros tipos de lesiones intestinales. Su laboratorio ahora está estudiando si los suplementos de poliaminas podrían ayudar a estimular este tipo de regeneración sin necesidad de ayunar.

Estudios precedentes del CNIO

“El estudio descubre que, en ratones, volver a ingerir alimento tras el ayuno aumenta la proliferación de células madre intestinales y potencia la regeneración de tejido. Sin embargo, esto también aumenta el riesgo de formación de tumores, especialmente cuando el gen supresor de tumores APC se ha perdido. El estudio identifica que la activación de mTORC1 durante esa vuelta a la alimentación provoca estos cambios por medio de una mayor síntesis de proteína a través del metabolismo de la poliamina”, indica Nabil Djouder, que dirige el Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Para Djouder, “el trabajo presenta un descubrimiento novedoso e interesante, especialmente porque los hábitos alimentarios que pueden producir la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, por sus siglas en inglés) constituyen importantes factores de riesgo para el cáncer colorrectal (CRC), sin embargo, los mecanismos que rigen la relación entre los nutrientes, la IBD y la CRC siguen sin estar claros”.

El investigador del CNIO recuerda que a propósito de estos descubrimientos, en el laboratorio que dirige demostraron previamente, como se publicó en Cell Metabolism (Brandt et al., 2018), que la inactivación de mTORC1 resulta beneficiosa para el cáncer colorrectal que depende de una pérdida de APC. “Esto sugiere que la inhibición de mTORC1 podría mitigar el cáncer colorrectal en pacientes con mutaciones en APC. En cambio, también vimos que la activación de mTORC1 asociada a dietas ricas en proteínas podría ayudar a prevenir la IBD asociada al cáncer colorrectal. Nuestra investigación ya ha destacado las funciones tanto oncogénica como supresora de tumores de mTORC1 en el epitelio intestinal, que dependen del nivel de inestabilidad cromosómica”.

“Nuestra investigación, junto al descubrimiento realizado por Yilmaz, ha facilitado el camino a enfoques terapéuticos personalizados para el cáncer colorrectal por medio de la ingesta dietética. Sin embargo, aún falta por determinar si los ciclos de ayuno y realimentación podrían aumentar el riesgo de cáncer colorrectal en los pacientes con IBD sin mutaciones en APC, o si este riesgo es específico de aquellos pacientes con mutaciones en APC. La necesidad de una gestión esmerada de estos ciclos en las terapias basadas en dietas resulta esencial, especialmente en individuos con mutaciones en APC, para evitar un incremento en el riesgo de cáncer”.

Djouder explica que el estudio publicado en Nature “introduce un concepto importante al asociar la regeneración de tejido con el cáncer, lo que lleva a la cuestión de si esta asociación es específica de tejidos con una elevada tasa de regeneración, como el intestinal, o si también se puede aplicar a órganos menos proliferativos, como el hígado. Los tejidos con una gran capacidad regenerativa, como el intestino, sufren mayores daños en el ADN. Los pacientes con mutaciones en APC y activación de mTORC1 pueden llegar a tener una mayor sensibilidad al tratamiento con rapamicina, ya que unos niveles mayores de inestabilidad cromosómica provocados por la inhibición de mTORC1 pueden producir la muerte celular, como se indicaba en nuestra investigación previa. Sin embargo, esta dinámica podría no resultar válida en tejidos menos regenerativos, como el hígado, o en pacientes con IBD”.

En cualquiera de los casos, recalca Djouder, se necesitan más estudios clínicos para explorar estos riesgos y los mecanismos de las intervenciones dietéticas en varios tipos de cáncer, “dado el interés cada vez mayor por el ayuno, las dietas que imitan al ayuno y la restricción calórica aplicados al manejo del cáncer”.

Además, aunque las poliaminas reciben cada vez más atención, sigue sin estar claro qué funciones desempeñan o cuáles son sus dianas específicas. Hace falta más investigación para dilucidar sus funciones y cuáles son sus ligandos en los diferentes tejidos.

El Grupo de Djouder en el CNIO lleva tiempo estudiando los mecanismos moleculares relacionados con la dieta que influyen en un proceso canceroso y concretamente en la metástasis. En una reciente revisión, Djouder ha analizado qué se sabe hoy sobre el uso de la dieta en los tratamientos contra el cáncer. “Encontrar una dieta que pueda influir en la metástasis y entender cuáles son sus mecanismos moleculares sería muy importante, porque nos permitiría proponer dietas asociadas a tratamientos contra el cáncer. Y cuando hablo de influir me refiero a una dieta que afecte positiva o negativamente a la progresión de la metástasis, a la supervivencia del o la paciente, o que ayude a disminuir el efecto de esa metástasis”.