Vacunas COVID y coágulos sanguíneos: lo que los investigadores saben hasta ahora

Los científicos están tratando de entender por qué un pequeño número de personas desarrollan un misterioso trastorno de coagulación después de recibir un jab de COVID.

• Publicado en Breakfing el 24-08-2021 por Heidi Ledford

Fue cuando entró la segunda persona con coágulos inusuales que Phillip Nicolson sabía que algo andaba mal. Los coágulos de sangre son poco comunes en los jóvenes, y es aún más raro ver una combinación de coágulos de sangre y niveles alarmantemente bajos de plaquetas, fragmentos celulares que ayudan a formar coágulos.

Sin embargo, en el espacio de una semana en marzo, dos jóvenes con este par de síntomas habían llegado al Hospital Queen Elizabeth en Birmingham, Reino Unido, donde Nicolson trabaja como especialista en hematología. Y ambos habían recibido recientemente la vacuna contra el COVID-19 de Oxford-AstraZeneca.

Nicolson había estado de guardia en el hospital todo el fin de semana, y había estado esperando un descanso el lunes. En cambio, se encontró corriendo para obtener el consentimiento para recoger muestras para estudiar en el laboratorio. Para cuando llegó al segundo paciente, un tercero había sido ingresado.

Esa semana, Nicolson fue uno de los primeros en presenciar lo que los investigadores ahora llaman trombocitopenia trombótica inmune inducida por vacunas (VITT), una afección misteriosa y potencialmente mortal que afecta a un número muy pequeño de personas que han recibido las vacunas contra la COVID-19 de Oxford-AstraZeneca o Johnson &J (J&J). Ahora se estima que se produjo en aproximadamente 1 de cada 50.000 personas menores de 50 años que recibieron la vacuna de Oxford-AstraZeneca1. Esta y otras observaciones similares en otros países han llevado a algunos funcionarios a retrasar y luego reducir el despliegue de estas vacunas.

A pesar del ferviente trabajo de investigadores como Nicolson, el mecanismo que vincula las vacunas y el VITT sigue siendo incierto. El establecimiento de un mecanismo podría revelar formas de prevenir y tratar la afección, y mejorar el diseño de futuras vacunas. En los últimos meses, los investigadores han recopilado pistas y desarrollado una serie de hipótesis.

Trabajar a través de estas posibilidades es una tarea desalentadora. “Puedes tener tu hipótesis, pero ¿cómo encuentras cuál es la que causó un evento en tal vez 1 de cada 100,000 personas?”, pregunta John Kelton, hematólogo de la Universidad McMaster en Hamilton, Canadá. “Es muy, muy difícil”.

Conceptos de coagulación

La constelación inusual de síntomas era inmediatamente familiar a algunos hematólogos, particularmente ésos con experiencia de tratar a gente con una reacción rara a la heparina de la droga anticoagulante. Ese síndrome, llamado HIT, también se caracteriza por recuentos bajos de plaquetas y, a veces, la presencia de coágulos.

El HIT es causado por la heparina, una molécula cargada negativamente, que se une a una proteína cargada positivamente llamada factor plaquetario 4 (PF4) que es producida por las plaquetas para promover la coagulación. En algunas personas, el sistema inmunológico ve este complejo como extraño, y desarrolla anticuerpos contra él.

Estos anticuerpos también pueden unirse a las plaquetas y activarlas, cebándolas para agruparlas y desencadenar la coagulación. Los coágulos pueden obstruir los vasos sanguíneos importantes, y la condición puede ser fatal, aunque algunos tratamientos mejoran las ocasiones de la supervivencia.

Sólo un puñado de laboratorios de todo el mundo estudian HIT, y los que lo hacen se apresuraron a obtener muestras de las pocas personas que habían sido diagnosticadas con VITT. Cuando los investigadores analizaron las muestras, estaba claro que los receptores de la vacuna que tenían esta misteriosa reacción de coagulación también estaban produciendo anticuerpos contra su propia PF42^–4. Pero cualquiera tenía la conjetura de lo que había desencadenado estos anticuerpos. Kelton, que ha estado estudiando HIT durante décadas, tuvo que esperar para obtener especímenes preciosos de personas con VITT, y luego su equipo tuvo que vadear muestras de calidad variable. Algunos estaban contaminados por los tratamientos que las personas con VITT habían recibido. “Muchas, muchas muestras no eran lo que yo llamaría prístinas”, dice. “Estas personas están tan enfermas como pueden estar, y los médicos les tiran el libro. Tienen todo tipo de químicos en ellos”. Y alrededor de dos tercios de las muestras que recibió su equipo carecían de los anticuerpos PF4 por completo, lo que sugiere que los pacientes no tenían VITT, sino que habían desarrollado un trastorno de coagulación que probablemente no estaba relacionado con su vacunación, dice Kelton.

Finalmente, su equipo pudo obtener cinco muestras tomadas de personas antes del tratamiento para VITT. Cuando los investigadores caracterizaron los anticuerpos en las muestras, encontraron que algunos se unían a PF4 en el mismo sitio que el utilizado por la heparina, y que también eran capaces de activar las plaquetas5. Los resultados sugirieron que el mecanismo detrás del síndrome relacionado con la vacuna era similar al de la TTE, pero el desencadenante parecía ser la vacuna en lugar de la heparina.

Ingredientes sospechosos

Algo en la vacuna o la respuesta del cuerpo a ella debe ser vinculante a PF4, pero ¿qué? Vitt se ha relacionado con dos vacunas covid-19, las cuales utilizan adenovirus discapacitados como un ‘vector’ para transportar un gen que codifica una proteína de coronavirus, llamada espiga, en las células humanas. Una vez allí, se expresa el gen y se hace la proteína. El sistema inmunitario detecta picos y genera anticuerpos contra él que son cruciales para la protección contra la infección por coronavirus.

Algunos investigadores han propuesto que las impurezas en las vacunas que quedan del proceso de fabricación, como fragmentos de ADN flotando en la solución o proteínas en el caldo utilizado para cultivar el virus, están interactuando con PF4 para generar los grupos que luego son atacados por los anticuerpos6.

Otros piensan que el culpable podría ser el propio adenovirus. Trabajos anteriores han demostrado que los adenovirus pueden unirse a las plaquetas y desencadenar su agotamiento en ratones7. Es concebible que esos ratones también podrían haber desarrollado coágulos si se hubieran seguido durante más tiempo, dice Maha Othman, quien estudia la coagulación de la sangre en la Universidad de Queen en Kingston, Canadá, y fue autora principal del estudio.

Antes de la pandemia de COVID-19, se estaban desarrollando vacunas basadas en adenovirus contra infecciones como el VIH y el ébola, pero aún no se habían utilizado en grandes poblaciones. No ha habido informes que estas vacunas produjeron a VITT-como la condición; sin embargo, no se probaron en casi tantas personas como han recibido la vacuna contra el COVID-19 de Oxford-AstraZeneca.

El hematólogo Mitesh Borad de la Clínica Mayo en Phoenix, Arizona, y sus colegas han analizado la estructura del adenovirus del chimpancé utilizado en la vacuna de Oxford-AstraZeneca y han determinado que tiene una fuerte carga negativa. Las simulaciones moleculares sugieren que esta carga, combinada con aspectos de la forma del virus, podría permitirle unirse a la proteína PF4 cargada positivamente8. Si es así, podría desprendirse una cascada muy similar a la rara reacción a la heparina, dice Borad, aunque queda por ver si esto sucede.

Incluso si el adenovirus es el culpable, Borad dice que no abogaría por que los desarrolladores de vacunas dejen de usar adenovirus en las vacunas. Algunos adenovirus podrían ser diseñados para reducir su carga negativa, dice, y algunos están menos cargados negativamente que otros; el adenovirus Ad26 utilizado en la vacuna J&J COVID-19 no tiene tanta carga como el virus del chimpancé, lo que podría explicar por qué vitt parece ser menos común en los receptores de la vacuna J&J. Y hasta el momento, no se ha reportado ningún vínculo con VITT para la vacuna Sputnik V COVID-19, que utiliza tanto Ad26 como otro adenovirus llamado Ad5 que tiene aún menos carga negativa, agrega.

Luego está la proteína spike en sí. Un equipo de investigadores se preguntó si los anticuerpos que se unen a pf4 en personas con VITT son un subproducto no deseado de la respuesta inmune del cuerpo al pico. Pero descubrieron que los anticuerpos PF4 no pueden unirse a ella, lo que sugiere que no son parte de la respuesta inmune a la proteína viral9.

Pero el investigador del cáncer Rolf Marschalek de la Universidad Goethe de Frankfurt en Alemania y sus colegas han demostrado que los fragmentos de ARN que codifican el pico se pueden separar y coser de diferentes maneras en las células humanas; algunas de estas formas, llamadas variantes de empalme, pueden generar proteínas espiga que entran en la sangre y luego se unen a la superficie de las células que recubre los vasos sanguíneos10. Allí, causan una respuesta inflamatoria que también se ve en algunas infecciones por SARS-CoV-2, que en personas gravemente afectadas pueden conducir a la formación de coágulos.

Y la menor tasa de coágulos en la vacuna de J&J en comparación con la de Oxford-AstraZeneca podría deberse a que la versión de spike generada por la vacuna de J&J fue diseñada para eliminar los sitios que permiten que el ARN se procese en variantes de empalme, dice Marschalek.

Marschalek piensa que si se confirma esta idea, entonces la vacuna de Oxford-AstraZeneca y otras vacunas basadas en adenovirus podrían ser más seguras si sus versiones de spike se diseñaran de manera similar.

Hay informes de que los equipos detrás de las vacunas Oxford-AstraZeneca y J&J están trabajando para desarrollar vectores adenovirales más seguros, y Marschalek dice que se sorprendería si las empresas abandonaran los vectores adenovirales por completo. Otros están de acuerdo. “Creo que son muy populares y seguirán siendo populares”, dice Othman, citando la facilidad con la que se pueden producir y manipular las vacunas, y la gran cantidad de datos que sugieren que, para la mayoría de las personas, las vacunas son seguras. En lugar de abandonarlos, dice, “deberíamos estudiar más sobre las respuestas inmunitarias a ellos”.

Un posible factor que afecta la seguridad de las vacunas adenovirales es cómo se administran. Las vacunas contra el COVID-19 se administran como inyecciones en el músculo, pero si la aguja perfora una vena, la vacuna podría ingresar directamente al torrente sanguíneo. Leo Nicolai, cardiólogo de la Universidad Ludwig Maximilian de Múnich, Alemania, y sus colegas descubrieron en un estudio con ratones que las plaquetas se agrupan junto con el adenovirus y se activan cuando la vacuna de Oxford-AstraZeneca se inyecta en los vasos sanguíneos, pero no cuando se inyecta en el músculo11.

Es posible, dice Nicolai, que en raras ocasiones, una vacuna se inyecte inadvertidamente en una vena, como se hizo en los estudios anteriores con ratones que encontraron que el adenovirus podría unirse a las plaquetas. Si es así, muchos casos de VITT podrían evitarse pidiendo a los vacunadores que primero extraigan una pequeña cantidad de líquido del sitio de inyección con la jeringa para verificar si hay sangre antes de que realmente empujen el émbolo para administrar la vacuna. Esta ya es una práctica estándar en algunos países, y Dinamarca la ha agregado a sus directrices oficiales para la administración de la vacuna contra el COVID-19.

Mejorar los tratamientos

Todavía se necesitan mejores tratamientos para el VITT, que según un estudio del Reino Unido1 mató a 49 de las 220 personas que fueron diagnosticadas con la enfermedad entre marzo y junio de 2021. Actualmente, los doctores tratan VITT dando tratamientos anticoagulantes con no ser heparina, y administrando altas dosis de anticuerpos naturales de donantes del sangre-plasma. Los anticuerpos compiten con los anticuerpos anti-PF4 para los sitios de unión en las plaquetas, y reducen la capacidad de estos últimos para promover la coagulación de la sangre. “La esperanza es tratar de confundir el cuerpo y ocultar los anticuerpos peligrosos dentro de una enorme niebla de anticuerpos normales”, dice Kelton. “Esa es una herramienta muy, muy contundente”.

En Birmingham, Nicolson ha estado trabajando para desarrollar enfoques más específicos. Ha analizado el suero sanguíneo de personas con VITT para ver si puede reutilizar los medicamentos desarrollados para otras afecciones para tratarlo. En particular, se está centrando en los tratamientos que interfieren con una proteína en las plaquetas, para ver si algún medicamento puede prevenir la activación plaquetaria y la cascada de eventos que conduce a coágulos en VITT.

Pero incluso si estuviera listo para lanzar un ensayo clínico de estas terapias, hay pocas personas en las que probarlas. Desde que vio los primeros casos en marzo, el Reino Unido ha cambiado su política de vacunación, y ahora recomienda la vacuna Oxford-AstraZeneca solo para personas mayores de 40 años. Vitt es más frecuente en los receptores de vacunas más jóvenes, posiblemente debido a sus respuestas inmunitarias más robustas.

No está claro si otros países tendrán el mismo lujo de restringir las vacunas de Oxford-AstraZeneca a las personas mayores, dado que son relativamente baratas y están ampliamente disponibles en comparación con las vacunas de ARNm, por ejemplo. Hasta ahora, vitt se ha reportado principalmente en Europa y los Estados Unidos, pero los investigadores aún no saben si esto refleja las diferencias regionales en la susceptibilidad a VITT, o las diferencias en los sistemas de notificación que recopilan datos sobre los posibles efectos secundarios de la vacuna. En Tailandia, por ejemplo, los investigadores informaron en julio de que no había habido casos de VITT después de que se administraran 1,7 millones de dosis de la vacuna de Oxford-AstraZeneca12.

Nicolson dice que el número de personas remitidas a su hospital con VITT ha disminuido drásticamente: “Ya no lo estamos viendo, casi ha dejado de suceder”.

Naturaleza 596, 479-481 (2021)      doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02291-2