Los flavonoides sintéticos mejoran la oesteoporosis

Los flavonoides sintéticos novedosos SZQ-4 suprimen la osteoclastogénesis y mejoran la osteoporosis inhibiendo las especies reactivas de oxígeno y regulando SIRT3

Autores: Runqi Zhou^1,†, Yichi Zhang^1,†, Bin Li¹, Mengjia Yi¹, Junhao Tu¹, Tianle Jiang¹, Haofu Jiang¹, Chaoming Hu¹, Yifan Ping¹ …

Shufan Zhao^1,*       Todos los autores

¹ Instituto de Estomatología, Escuela y Hospital de Estomatología, Universidad Médica de Wenzhou, Wenzhou 325027, China

² Centro de Investigación en Biología Química, Escuela de Ciencias Farmacéuticas, Universidad Médica de Wenzhou, 325035 de Wenzhou, China

Antioxidantes2026, 15(4), 426;https://doi.org/10.3390/antiox15040426 (registro de DOI)

Alessandra Napolitano   mdpi

ENLACE    https://www.mdpi.com/2076-3921/15/4/426

Resumen

La prevalencia global de la osteoporosis está aumentando, especialmente entre la población mayor y la posmenopausia. Aunque los flavonoides naturales pueden inhibir la sobreactivación del osteoclasto, su baja abundancia y los desafíos de extracción limitan la traducción clínica. En este estudio, sintetizamos un derivado flavonoide, SZQ-4, y evaluamos su potencial terapéutico para la osteoporosis postmenopáusica (PMO). Utilizando un modelo de osteoclastogénesis inducido por RANKL in vitro, demostramos mediante tinción TRAP, RT-qPCR y ensayos de resorción ósea que SZQ-4 suprime significativamente la formación y actividad de osteoclastos. Mecanísticamente, experimentos basados en análisis de RNA-seq, Western blot, knockdown de siRNA y sobreexpresión en plásmidos revelaron que SZQ-4 reduce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducidas por RANKL, regula la expresión de SIRT3 y mejora la función mitocondrial, atenuando así la diferenciación osteoclasta. En un modelo murino de pérdida ósea inducida por ovariotectomía, el tratamiento con SZQ-4 alivió notablemente la pérdida ósea femoral, disminuyó los números de osteoclastos y redujo los niveles de ROS en el microambiente de la médula ósea. En conjunto, nuestros hallazgos indican que SZQ-4 inhibe la reabsorción ósea impulsada por osteoclastos al modular el eje de función ROS-SIRT3–mitocondrial, destacando su potencial como candidato para prevenir la pérdida ósea patológica.

Introducción

La osteoporosis, un trastorno metabólico esquelético prevalente caracterizado por microarquitectura ósea comprometida y reducción de la masa ósea, provoca un aumento de la fragilidad ósea y susceptibilidad a fracturas, especialmente en zonas de apoyo como la cadera y las vértebras [1]. Esta condición representa una carga significativa para la salud pública, contribuyendo de manera sustancial a la discapacidad, la mortalidad y los gastos sanitarios, especialmente entre las poblaciones mayores y posmenopáusicas [2,3]. Solo en China, las proyecciones indican que las fracturas relacionadas con la osteoporosis alcanzarán los 5,99 millones de casos anuales, con costes asociados que se dispararán hasta 25.430 millones de dólares para 2050 [4], subrayando la urgente necesidad de estrategias preventivas efectivas. La fisiopatología de la osteoporosis altera fundamentalmente el equilibrio fisiológico de la remodelación ósea, un proceso estrictamente regulado que mantiene la integridad ósea mediante las actividades coordinadas de osteoblastos formadores óseos y osteoclastos reabsorbentes óseos [5,6]. La resorción osteoclástica excesiva de la osteoplática sin oposición de una formación osteoblástica adecuada constituye el principal mecanismo subyacente a la pérdida ósea progresiva y al desarrollo de la osteoporosis [7,8].

Los osteoclastos, células gigantes multinucleadas originadas a partir de precursores hematopoyéticos de monocitos/macrófagos [9], experimentan un complejo proceso de diferenciación iniciado por la señalización del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y activador receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) [10]. Esta diferenciación requiere un apoyo bioenergético sustancial [11], con las mitocondrias actuando como orgánulos cruciales que generan adenosina trifosfato (ATP) mediante fosforilación oxidativa, mientras regulan simultáneamente la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), la síntesis metabólica intermedia y las respuestas al estrés celular [12]. Durante la osteoclastogénesis inducida por RANKL, la biogénesis mitocondrial se mejora significativamente para satisfacer los mayores requerimientos energéticos [13]. Cabe destacar que la deficiencia del complejo mitocondrial I redirige el metabolismo celular de la oxidación de ácidos grasos hacia la glucólisis, suprimiendo así la diferenciación osteoclasta y la capacidad resorptiva ósea [14]. Esto posiciona la función mitocondrial como un objetivo terapéutico prometedor para la intervención de la osteoporosis.

La familia de las sirtuinas, en particular la SIRT3 localizada en mitocondriales, ha surgido como un regulador crítico del metabolismo celular y la homeostasis mitocondrial [15,16]. SIRT3, una desacetilasa dependiente de NAD+, mantiene la integridad mitocondrial mediante la regulación de las vías metabólicas, la expresión génica y la estabilidad genómica [17,18]. Su implicación en patologías relacionadas con la edad, incluyendo trastornos neurodegenerativos, enfermedades cardiovasculares y condiciones óseas [19,20], pone de manifiesto su amplia importancia fisiológica. En el metabolismo óseo, SIRT3 modula múltiples procesos, incluyendo el envejecimiento de células madre mesenquimales, la diferenciación de osteoblastos, la osteoclastogénesis y el mantenimiento de la densidad mineral ósea [21]. La evidencia experimental demuestra que la deficiencia de SIRT3 agrava la formación de osteoclastos y acelera la pérdida ósea en modelos murinos [22], principalmente comprometiendo la regulación de la supermutasa de superóxido mitocondrial (SOD2). De manera crucial, la desacetilación mediada por SIRT3 de la lisina 68 en SOD2 representa un mecanismo clave para restringir la diferenciación osteoclasta [22], estableciendo SIRT3 como un regulador clave de la función mitocondrial osteoclasta y un objetivo terapéutico convincente para la osteoporosis [23].

El manejo farmacológico actual de la osteoporosis sigue siendo subóptimo. Aunque las terapias establecidas, incluyendo estrógenos, calcitonina, bisfosfonatos y denosumab, demuestran eficacia, su utilidad está limitada por efectos adversos significativos y posibles toxicidades [24,25]. Aunque la terapia de reemplazo de estrógenos y la calcitonina pueden utilizarse para prevenir la osteoporosis, el uso prolongado de cualquiera de ellas puede aumentar el riesgo de cáncer [26,27]. Aunque la suplementación con calcio y vitamina D apoya la salud ósea, su eficacia independiente en el manejo de la osteoporosis es limitada [28]. Estas limitaciones hacen necesaria el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos con perfiles de seguridad mejorados.

Los flavonoides, una clase de compuestos polifenólicos bioactivos omnipresentes en plantas y alimentos, son candidatos prometedores debido a sus potentes propiedades antioxidantes y efectos anti-resorptivos [29,30,31]. Múltiples derivados flavonoides demuestran la capacidad de suprimir directa o indirectamente la diferenciación de osteoclastos y prevenir la pérdida ósea [32]. Sin embargo, la traducción clínica de sus extractos naturales se enfrenta a desafíos prácticos, incluyendo procesos de extracción complejos, biodisponibilidad oral limitada y dificultades con la producción sostenible a gran escala, que han limitado su desarrollo posterior [33].

Los avances en la química sintética han permitido el desarrollo de análogos flavonoides con propiedades farmacéuticas mejoradas. La estructura fundamental de flavonoides comprende 15 átomos de carbono dispuestos en C6-C3-C6, formando dos anillos aromáticos conectados por un puente de tres carbonos que normalmente se cicla en un anillo pirano heterocíclico [34,35]. Desarrollos paralelos en química de productos naturales han identificado compuestos que contienen maleimida (estructura general: -CO-N(R)-CO-) de fuentes fúngicas y marinas como andamios biológicamente activos [36]. En particular, los carbazoles fusionados con maleimida demuestran un notable potencial osteogénico a concentraciones submicromolares, potencialmente mediante la inhibición de la glicógenosintasa quinasa y la activación de la vía β-catenina [37].

Basándonos en estos conocimientos estructurales, desarrollamos previamente heterocomplejos cromo-maleimida mediante oxidación de Heck, culminando en SZQ-4, un derivado flavonoide sintético que exhibe una solubilidad, cinética de absorción y estabilidad química superiores en comparación con los análogos naturales [38]. Este compuesto fue sintetizado mediante acoplamiento directo catalizado por rutenio(II) de maleimida y cromo en la posición C5. Dadas las propiedades antiosteoclastogénicas establecidas de los flavonoides, planteamos por ello la hipótesis de que SZQ-4, un novedoso híbrido flavonoide-maleimida, atenúa la pérdida ósea impulsada por osteoclastos al regular la expresión de SIRT3, mejorando así la función mitocondrial y suprimiendo la diferenciación osteoclasto in vitro e in vivo. Este estudio tiene como objetivo poner a prueba esta hipótesis utilizando modelos de osteoporosis tanto celulares como inducidos por ovariotectomía, proporcionando pruebas de concepto para la intervención farmacológica dirigida a SIRT3 en osteoporosis. Además, esclarecemos los mecanismos moleculares subyacentes a la acción de SZQ-4, con especial atención a la regulación mediada por SIRT3 de la función mitocondrial en osteoclastos.