Metabolismo energético y enfermedades cardiovasculares

Las variantes de FNIP1 están asociadas con un metabolismo favorable en 1 millón de humanos

• ¿George Hindy,  René C. ¿Adán, Olukayode Sosina, Dwaine Pryce 2, David Blair 1, Joseph Herman 1, Joseph Lee 2, Peter Dornbos 1, El Ernst Mayerhofer 1, Arthur Gilly 1, Charleen Hunt, Benjamín Geraghty 1, ¿Karl Landheer, ¿Lirón Ganel, Antoine Baldassari 1, ¿Chuanyi Zhang, Ivory Mintah 2, Daphne Sun 2, Ángel Coppola 2,

Abstracto

El metabolismo energético alterado es un impulsor compartido de las enfermedades cardiometabólicas, la principal causa de muerte a nivel mundial ¹1. El metabolismo energético varía entre individuos y es parcialmente heredable ^{22,3,34564,5,6,7,788,9}9. Aquí, para investigar la base genética del metabolismo energético, realizamos un análisis de secuenciación de exomas de 1.032.116 personas de América, Europa y Asia, y estimamos las asociaciones entre las variantes codificantes de proteínas raras y la relación entre el triglicérido y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (TG:HDL), un biomarcador de estado energético que asociamos con diversos factores de riesgo y enfermedades cardiometabólicas. Identificamos 59 genes independientes (P < 1,04 × 10 ⁻⁷−7) que están enriquecidos para reguladores maestros de equilibrio energético, almacenamiento y metabolismo expresados en el hígado y el tejido adiposo; 23 (39%) de estos genes codifican objetivos de fármacos aprobados o en etapa clínica. Las variantes de truncamiento de proteínas ultra raras en FNIP1 (frecuencia de alelo, 0,01%), que codifica un supresor del gasto de energía y el metabolismo mitocondrial, se asocian con una relación TG: HDL más baja, menor grasa hepática, menor glucemia, distribución de grasa favorable y alrededor de un 60% menos de probabilidades de enfermedad cardiometabólica. La inactivación de FNIP1 en hepatocitos humanos primarios induce la descomposición de lípidos y la expresión génica lisosómica, mientras que la desactivación hepática combinada de Fnip1 con su parálogo Fnip2 o la caída de su interactor Flcn protegen contra el aumento de peso, reducen la grasa hepática y mejoran la sensibilidad a la insulina en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Nuestro estudio implica la vía FNIP1 en el metabolismo energético humano y destaca su inhibición como una estrategia terapéutica potencial en la enfermedad cardiometabólica.

Publicado en Nature el Nature https://www.nature.com/articles/s41586-026-10864-2