Las vías metabólicas del GLP-1

GLP-1 y pérdida de masa magra: una terapia de ARN explora la vía de la termogénesis

El silenciamiento del gen ZFP423 favorece la conversión de grasa blanca en beige y mejora la composición corporal durante el tratamiento con semaglutida.

Diario Médico Actualizado Mar, 22/09/2026 – 15:42

Los fármacos GLP-1 han transformado el tratamiento de la obesidad gracias a su capacidad para conseguir reducciones importantes de peso. Sin embargo, una parte de esa pérdida corresponde a masa magra y no únicamente a grasa. Además, tras la interrupción del tratamiento puede producirse una recuperación del peso, fundamentalmente a expensas del tejido adiposo.

Un nuevo estudio preclínico de investigadores de la Universidad Northwestern, en Estados Unidos, explora una posible estrategia para afrontar este problema. Se trata de una terapia experimental basada en ARN que aumenta el gasto energético mediante la activación de la termogénesis y que, combinada con semaglutida, consiguió en ratones una mayor pérdida de peso y grasa y una menor reducción de masa magra que el agonista GLP-1 administrado en solitario.

Termogénesis

Los autores aseguran que sus resultados constituyen la primera demostración de que una terapia de ARN puede activar la termogénesis, el proceso mediante el cual el organismo consume energía para generar calor. Para conseguirlo, el tratamiento favorece la transformación de la grasa blanca, cuya función principal es almacenar energía, en grasa beige, metabólicamente más activa y capaz de aumentar el gasto energético.

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«Hemos identificado, por primera vez, una terapia de ARN que promueve la termogénesis y que, cuando se combina con el fármaco GLP-1 semaglutida, ayuda a preservar la masa magra», afirma Joseph Bass, autor principal del estudio y director del Centro de Diabetes y Metabolismo de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern.

El trabajo se publicará en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Bass y su equipo evaluaron inicialmente la terapia de ARN de forma aislada en ratones alimentados tanto con una dieta estándar como con una dieta rica en grasas. Tras observar sus efectos, estudiaron posteriormente si podía combinarse con semaglutida para mejorar la composición corporal durante la pérdida de peso.

Durante los experimentos, los investigadores analizaron, entre otros parámetros, el peso corporal, la cantidad de grasa y masa magra, el gasto energético, los niveles de glucosa y la sensibilidad a la insulina.

Gen ZFP423

La terapia desarrollada por Northwestern utiliza una pequeña cadena de ARN para silenciar ZFP423, un gen que actúa como freno de la capacidad de los adipocitos blancos para adoptar características propias de la grasa beige y aumentar así el gasto energético.

En los primeros experimentos, incluso en animales alimentados con una dieta convencional, el tratamiento mejoró de forma importante la tolerancia a la glucosa y redujo la cantidad de tejido adiposo sin provocar una pérdida significativa de masa magra.

Los resultados más destacados se observaron, no obstante, al combinar la terapia experimental con semaglutida. Los ratones tratados con ambas intervenciones perdieron más peso y más grasa que aquellos que recibieron únicamente semaglutida y, al mismo tiempo, conservaron una mayor proporción de masa magra.

En concreto, los animales que recibieron el tratamiento combinado perdieron alrededor de un 5,5% de su masa magra, frente a aproximadamente un 10% en el grupo tratado únicamente con semaglutida.

También presentaron una menor cantidad de grasa corporal al finalizar el experimento: aproximadamente 4 gramos, frente a casi 8 gramos con semaglutida sola. Además, la combinación se asoció con mejoras en la tolerancia a la glucosa y en otros parámetros relacionados con la salud metabólica.

Reloj biológico 

La investigación tiene su origen en trabajos iniciados años atrás en el laboratorio de Bass para intentar explicar por qué consumir una cantidad similar de calorías en distintos momentos del día puede producir efectos diferentes sobre el peso corporal.

Chelsea Hepler, actualmente investigadora de la Universidad de Michigan, estudió esta cuestión y encontró una relación entre el reloj biológico interno y la capacidad del organismo para transformar la grasa blanca en grasa beige.

Estos trabajos se apoyaron a su vez en investigaciones de Rana Gupta, de la Universidad de Duke, que habían identificado el papel de ZFP423 como regulador capaz de frenar esta transformación del tejido adiposo.

A partir de estos hallazgos, el equipo de Northwestern se planteó si era posible inhibir farmacológicamente este mecanismo. Para desarrollar la estrategia basada en ARN contó con la colaboración de Ionis Pharmaceuticals, compañía especializada en terapias dirigidas al ARN.

Pese a los resultados obtenidos, se trata todavía de una investigación en una fase muy temprana y los datos proceden exclusivamente de modelos animales. El equipo está evaluando ahora terapias de ARN similares en células humanas con el objetivo de determinar si el mecanismo observado en ratones puede trasladarse posteriormente al desarrollo clínico.

Los resultados abren así una nueva vía experimental para intentar mejorar la composición corporal durante la pérdida de peso inducida por GLP-1, favoreciendo que una mayor proporción del peso perdido corresponda a grasa y reduciendo la pérdida de masa magra.