Tratamiento farmacológico y complicaciones de la obesidad

Marco para el tratamiento farmacológico de la obesidad y sus complicaciones de la Asociación Europea para el Estudio de la Obesidad (EASO)

• Autores: Bárbara McGowan, Andreea Ciudin, Jennifer L. Baker, Luca Busetto, Dror Dicker, Gema Frühbeck, Gijs H. Goossens, Matteo Monami, Paolo Sbraccia, Borja Martínez-Téllez, Euan Woodward & Volkan Yumuk
• Publicado en Nature 03-10-2025     https://www.nature.com/articles/s41591-025-03765-w

La obesidad y las complicaciones asociadas pueden ser manejadas con medicamentos para la obesidad, lo que impulsa la revisión de los criterios para el diagnóstico y la estadificación de esta enfermedad.

La obesidad es una enfermedad multifactorial, crónica, recurrente, no transmisible, caracterizada por una acumulación disfuncional y/o excesiva de grasa corporal1. La obesidad tiene efectos negativos directos en el funcionamiento de órganos individuales, todo el cuerpo o ambos2, y sirve como puerta de entrada a una amplia gama de complicaciones relacionadas con la obesidad3,4. Las complicaciones se pueden clasificar ampliamente en dos categorías: las que resultan de fuerzas mecánicas alteradas y patológicas, denominadas «enfermedad de la masa grasa», y las asociadas con respuestas metabólicas, endocrinas, inflamatorias e inmunes desreguladas, conocidas como «enfermedad de la grasa enferma»3.

El manejo de la obesidad no debe limitarse solo a la pérdida de peso, sino que debe adoptar un enfoque holístico que incluya la prevención, resolución o mejora de complicaciones, mayor bienestar mental, aptitud física, funcionamiento social y salud y calidad de vida en general1. Los pilares del manejo de la obesidad están representados por modificaciones conductuales (incluida la nutrición terapéutica, la actividad física terapéutica, la reducción del estrés y la mejora del sueño), con la posible adición de apoyo psicológico, medicamentos para el manejo de la obesidad y procedimientos metabólicos o bariátricos (quirúrgicos y endoscópicos)1.

El número de medicamentos disponibles para tratar la obesidad ha aumentado constantemente en los últimos años y se espera que continúe creciendo, ofreciendo a los médicos una selección más amplia de agentes con distintos modos de acción para usar junto con las intervenciones en el estilo de vida5. Dado que los diferentes medicamentos varían en su eficacia para la pérdida de peso total y sus efectos sobre las complicaciones relacionadas con la obesidad, la terapia personalizada basada en las características individuales del paciente se ha vuelto factible y necesaria. Después de una síntesis de la evidencia científica sobre los efectos de los medicamentos en la pérdida de peso total y las complicaciones, el algoritmo propuesto aquí tiene como objetivo ayudar a los médicos a guiar el tratamiento de la enfermedad de la obesidad alineando los antecedentes de salud de cada paciente con los perfiles de acción de los medicamentos disponibles6.

Cualquier algoritmo de tratamiento implica inevitablemente una simplificación y está limitado por la evidencia disponible en un momento dado. En línea con el nuevo marco de la Asociación Europea para el Estudio de la Obesidad (EASO) para definir la obesidad1, utilizamos la presencia o ausencia de complicaciones como factor primario para guiar la estrategia de selección del tratamiento (Fig. 1). Por lo tanto, cada medicamento individual se evaluó en función de su efectividad para promover la pérdida de peso total, su impacto en las complicaciones y su perfil de seguridad.

El algoritmo de tratamiento se basa en la presencia o ausencia de afecciones médicas relevantes relacionadas con la obesidad. El algoritmo se basa en la evidencia científica disponible hasta el 31 de enero de 2025. Los medicamentos para el control de la obesidad se enumeran en orden de eficacia. Los medicamentos con eficacia equivalente o comparable se enumeran en la misma posición. Los asteriscos indican que el número disponible de ensayos para esta categoría limita la confiabilidad del análisis realizado y se recomienda el juicio clínico. La codificación de colores refleja la significación estadística: el sombreado azul indica efectos estadísticamente significativos; El sombreado gris denota medicamentos para la obesidad probados sin efectos significativos. ECV, enfermedad cardiovascular; KOA, osteoartritis de rodilla; Naltr-Bupr, naltrexona-bupropión; Phen-Topir, fentermina-topiramato.

unque el algoritmo de tratamiento propuesto refleja las opiniones de expertos compartidas y la experiencia clínica de los autores, está firmemente basado en la evidencia científica actual, sintetizada a través de metaanálisis formales de todos los ensayos controlados aleatorios relevantes que evalúan la efectividad de los medicamentos para el manejo de la obesidad, siguiendo rigurosos estándares metodológicos. Es importante destacar que el presente algoritmo de tratamiento incorpora evidencia científica publicada hasta el 31 de enero de 20256. Dada la rápida evolución de los tratamientos basados en la evidencia para la obesidad, la actualización periódica de este algoritmo basado en datos nuevos y sólidos es esencial para garantizar que la estrategia de tratamiento se mantenga alineada con el conocimiento científico más actual.

Control del peso corporal en la obesidad

En individuos sin complicaciones establecidas, la pérdida de peso total sigue siendo un objetivo principal importante del tratamiento para reducir el riesgo de complicaciones incidentales7. Todos los medicamentos aprobados reducen significativamente el peso corporal en comparación con el placebo, que es un requisito reglamentario para su aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Sin embargo, la eficacia en la pérdida de peso total es diferente entre los medicamentos. En los ensayos disponibles, tanto la tirzepatida como la semaglutida dieron lugar a una pérdida de peso total del >10% frente al placebo, mientras que el orlistat, la naltrexona-bupropión, la liraglutida y la fentermina-topiramato tuvieron efectos más pequeños6 (Tabla 1).

Tabla 1 Criterios de valoración primarios para cada subgrupo de pacientes

Los datos disponibles sobre la seguridad a largo plazo de los medicamentos también son heterogéneos; En la actualidad, solo se dispone de datos específicos sobre seguridad cardiovascular para la naltrexona-bupropión y la semaglutida. Además, los datos aún son insuficientes sobre los eventos adversos graves más raros (como algunas formas de cáncer)8) a largo plazo. La tolerabilidad también difiere entre los medicamentos. Debido a que los principales efectos secundarios son diferentes para cada clase (diarrea para orlistat9, náuseas, vómitos y estreñimiento para los agonistas del receptor de GLP-1 y GLP-1/GIP duales10, etc.), no se pudo realizar un metanálisis formal que comparara los eventos adversos no graves.

Sobre la base de los resultados de los ensayos clínicos incluidos en los metanálisis tradicionales y en red6, la tirzepatida y la semaglutida deben considerarse los medicamentos de elección cuando se requiere una pérdida sustancial de peso corporal total. Por el contrario, una gama más amplia de agentes puede ser apropiada para las personas cuyo objetivo de tratamiento implica un grado más moderado de pérdida de peso. Es importante destacar que la evidencia que apoya el uso de medicamentos es muy limitada para individuos con un índice de masa corporal (IMC) superior a 40 kg m⁻² y totalmente ausente para aquellos con un IMC inferior a 27 kg m⁻².

Manejo de complicaciones en la obesidad

En individuos con complicaciones establecidas, la selección de los medicamentos más apropiados debe guiarse por la mejoría o remisión demostrada de las complicaciones. El efecto de los medicamentos sobre las complicaciones relacionadas con la obesidad es heterogéneo y no siempre proporcional al grado de pérdida de peso total, lo que puede reflejar acciones farmacológicas directas más allá de la reducción de peso sola. Por lo tanto, el algoritmo de tratamiento actual se ha desarrollado en base a una síntesis de evidencia científica sobre los efectos de los medicamentos en complicaciones específicas6, incorporando los datos disponibles hasta el 31 de enero de 2025, y en consonancia con la distinción conceptual entre enfermedad de las masas grasas y enfermedad de las grasas enfermas.

1. 1.

Enfermedades de la masa grasa

1. • 1.1 Síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS)
   • Los datos de los ensayos controlados aleatorios (ECA) diseñados específicamente para la evaluación de los efectos sobre el SAOS en individuos con obesidad (n = 1) están disponibles solo para la tirzepatida6. La tirzepatida se asocia con una mayor resolución de SAOS6 (Tabla 1) e indujo una reducción clínicamente significativa en el índice de apnea-hipopnea. La tirzepatida debe considerarse como el tratamiento de primera línea para pacientes con obesidad y SAOS (Fig. 1).
   • 1.2 Artrosis de rodilla
   • Se realizaron dos ECA específicamente en individuos con obesidad y osteoartritis de rodilla que examinaron liraglutida y semaglutida, respectivamente6. Nuestro metaanálisis6 mostró que la semaglutida resultó en una mayor reducción del dolor que la liraglutida (Tabla 1). La semaglutida debe considerarse como el tratamiento de primera línea para pacientes con obesidad y artrosis de rodilla (fig. 1).
2. 2.

Enfermedades de las grasas enfermas

1. • 2.1 Prediabetes y diabetes tipo 2
   • Se recuperaron tres y once ensayos diseñados específicamente en pacientes con prediabetes y diabetes, respectivamente6. La tirzepatida, la semaglutida, la liraglutida y, en menor medida, la naltrexona-bupropión proporcionaron una mejora significativa en los parámetros glucémicos y tasas variables de remisión de la diabetes tipo 26 (Tabla 1). La tirzepatida, la semaglutida y la liraglutida también redujeron la incidencia de progresión a diabetes tipo 2 en personas con sobrepeso/obesidad y prediabetes6 (Tabla 1). La tirzepatida y la semaglutida deben prescribirse como medicamentos de primera elección y la liraglutida y la naltrexona-bupropión como tratamientos de segunda línea en individuos con obesidad y alteraciones glucémicas (Fig. 1).
   • 2.2 Enfermedad cardiovascular
   • Hay dos ECA disponibles diseñados específicamente para examinar los resultados cardiovasculares mediante semaglutida y naltrexona-bupropión, respectivamente6. Nuestro metaanálisis6 ha mostrado una reducción significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en individuos con eventos cardiovasculares previos tratados con semaglutida; mientras que la naltrexona-bupropión no mostró ningún beneficio cardiovascular significativo6. La semaglutida debe recomendarse en individuos con enfermedad cardiovascular previa (Fig. 1).
   • 2.3 Insuficiencia cardíaca
   • Se realizan tres ensayos en pacientes con insuficiencia cardíaca previa (dos con semaglutida y uno con tirzepatida)6. Nuestro metaanálisis6 sugiere que estos dos medicamentos reducen el riesgo de hospitalizaciones causadas por insuficiencia cardíaca (Tabla 1) en pacientes con fracción de eyección preservada y reducida6. Sin embargo, los datos recopilados aún son insuficientes para proporcionar recomendaciones individuales para estas dos afecciones distintas. La tirzepatida y la semaglutida deben considerarse tratamientos de primera línea en pacientes con insuficiencia cardíaca (Fig. 1).
   • 2.4 Disfunción metabólica asociada a la enfermedad hepática esteatósica
   • Sólo se han recuperado dos ensayos en individuos con enfermedad hepática esteatósica asociada a la disfunción metabólica (MASLD) (uno con semaglutida y otro con tirzepatida)6. Solo la tirzepatida (Tabla 1) ha demostrado un efecto significativo en la resolución de la esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH) y la mejora de la fibrosis hepática (es decir, la resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis y una reducción de al menos una etapa de fibrosis sin empeoramiento de MASH). La semaglutida ha demostrado una reducción en el contenido de grasa hepática, pero no una mejora estadísticamente significativa en la fibrosis hepática o la remisión de MASH6. En particular, el ensayo de fase 3 ESSENCE, no incluido en el presente algoritmo porque se publicó después del 31 de enero de 2025, mostró que la semaglutida se asoció con una mejora significativa en MASH y fibrosis hepática11 similar a la tirzepatida. En la actualidad, recomendamos el uso de tirzepatida para individuos con obesidad y MASLD (Fig. 1).

Consideraciones económicas

Los medicamentos para la obesidad generalmente se consideran caros y tienen una cobertura de seguro limitada, lo que los hace menos asequibles para muchas personas. De hecho, algunos medicamentos, como la tirzepatida y la semaglutida, son efectivos pero costosos, con un efecto significativo en los presupuestos de atención médica12. Sin embargo, a pesar de su alto costo, los medicamentos pueden generar ahorros de costos en gastos médicos directos por paciente por año13. Las políticas recientes han tenido como objetivo mejorar la asequibilidad y el acceso a los medicamentos, como limitar los pagos de bolsillo y permitir la negociación gubernamental de los precios de los medicamentos14. Sin embargo, estos esfuerzos aún están evolucionando y es posible que no aborden completamente la asequibilidad. En este contexto, el costo de no tratar la obesidad y la disfunción del tejido adiposo en etapas tempranas, lo que permite la progresión a complicaciones y daño a órganos diana, debe sopesarse por igual en la política de salud y la toma de decisiones clínicas.

Consideraciones futuras

Es importante tener en cuenta que la mayoría de los medicamentos no se han evaluado específicamente para el tratamiento de complicaciones individuales, lo que resulta en lagunas en nuestra comprensión de su potencial terapéutico completo. Aunque se pueden inferir algunos beneficios en función del grado de pérdida de peso corporal total, dado el efecto positivo bien documentado de la pérdida de peso total en diversas complicaciones, la evidencia directa de muchas afecciones sigue siendo limitada. Sin embargo, existe un potencial creciente para que los medicamentos influyan positivamente en una gama más amplia de complicaciones, incluida la enfermedad renal crónica, los trastornos neurodegenerativos, el síndrome de ovario poliquístico, ciertos cánceres y afecciones de salud mental15.

En el contexto de la medicina personalizada y la comprensión evolutiva de la obesidad como una enfermedad de la masa grasa y una enfermedad de la grasa enferma, el marco para el uso de medicamentos propuesto por la EASO en este comentario refuerza la importancia de adaptar la terapia para abordar la obesidad y las afecciones médicas relacionadas con la obesidad. Proporciona orientación a los médicos basada en la evidencia científica actual, desarrollada a partir de una revisión sistemática y un metaanálisis en red de ensayos clínicos publicados6. Este enfoque se alinea con el concepto de obesidad como una enfermedad crónica basada en la adiposidad, distinguiendo entre factores asociados principalmente con la masa grasa y aquellos relacionados con la grasa disfuncional (o ‘enferma’)3.

Adaptar el tratamiento al individuo es una tarea compleja que debe considerar varios factores, incluida la gravedad de la adiposidad, la presencia y el alcance de las complicaciones, las comorbilidades y las terapias concurrentes. También se debe considerar el contexto socioeconómico, los valores del paciente, las expectativas y las metas personales. Aunque ningún algoritmo de tratamiento puede reemplazar el juicio clínico matizado requerido para tales evaluaciones integrales, esta herramienta puede servir para respaldar la toma de decisiones terapéuticas en la obesidad. Dados los rápidos avances en el campo de los medicamentos, la EASO tiene la intención de actualizar el algoritmo de tratamiento actual regularmente para incorporar la última evidencia disponible.

Referencias

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Descargar referencias

Agradecimientos

Los autores agradecen a E. Mannucci y B. Ragghianti por su apoyo en la recopilación de datos y la revisión del borrador final del manuscrito.

Información del autor

Notas del autor

1. Estos autores contribuyeron por igual: Barbara McGowan, Andreea Ciudin.

Autores y afiliaciones

1. Departamento de Endocrinología y Diabetes, Guys & St Thomas ‘s Hospital NHS Trust, Londres, Reino Unido

Bárbara McGowan

1. Grupo de Investigación en Diabetes y Metabolismo, VHIR, Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España

Andreea Ciudin

1. CIBERDEM (Instituto de Salud Carlos III), Madrid, España

Andreea Ciudin

1. Centro de Investigación Clínica y Prevención, Hospital Universitario de Copenhague-Bispebjerg y Frederiksberg, Frederiksberg, Dinamarca

Jennifer L. Baker

1. Departamento de Medicina, Universidad de Padua, Padua, Italia

Luca Busetto

1. Medicina Interna D y Clínica de Obesidad, Hospital Hasharon-Centro Médico Rabin. Facultad de Medicina, Universidad de Tel-Aviv, Tel-Aviv (Israel)

Dror Dicker

1. Departamento de Endocrinología y Nutrición, Clínica Universidad de Navarra, CIBEROBN – Instituto de Salud Carlos III, IdiSNA, Pamplona, España

Gema Frühbeck

1. Departamento de Biología Humana, Instituto de Nutrición e Investigación Traslacional en Metabolismo (NUTRIM), Centro Médico de la Universidad de Maastricht+, Maastricht, Países Bajos

Gijs H. Goossens

1. Unidad de Diabetes, Hospital Universitario Careggi y Universidad de Florencia, Florencia, Italia

Matteo Monami

1. Departamento de Medicina de Sistemas, Universidad de Roma Tor Vergata, Roma, Italia

Paolo Sbraccia

1. Departamento de Enfermería, Fisioterapia y Medicina, Centro de Investigación CIBIS, Universidad de Almería, Almería, España

Borja Martínez-Téllez

1. CIBEROBN, Instituto de Salud Carlos III, Granada, España

Borja Martínez-Téllez

1. Asociación Europea para el Estudio de la Obesidad, Dublín, Irlanda

Euan Woodward

1. División de Endocrinología, Metabolismo y Diabetes, Universidad de Estambul-Cerrahpaşa, Facultad de Medicina de Cerrahpaşa, Estambul, Turquía

Volkan Yumuk

Autores para correspondencia

Correspondencia a Barbara McGowan o Andreea Ciudin.